Adebrelimab og en TKI i kombinasjon med GEMOX i førstelinjebehandling av avansert galleveiskreft (BTC)

Inklusjonskriterier:

• 1) Pasienten deltok frivillig i studien og signerte det informerte samtykket;
• 2) ≥ 18 år gammel (beregnet på dagen for signering av det informerte samtykket), mann eller kvinne;
• 3) Pasienter med avanserte maligne svulster i galleveiene bekreftet av histopatologi eller cytologi;
• 4) Forsøkspersonene må kunne gi friskt eller arkivert tumorvev (formalinfikserte, parafininnstøpte [FFPE]-blokker eller minst 5 ufargede FFPE-objektglass) og deres patologirapporter. Hvis mindre enn 5 ufargede lysbilder er tilgjengelige fra forsøkspersonen eller tumorvev ikke er tilgjengelig (f.eks. på grunn av utmattelse av tidligere diagnostiske tester), kan påmelding tillates fra sak til sak etter diskusjon;
• 5) Emnet er ikke egnet for operasjon, eller har kommet videre etter operasjon og/eller lokal behandling;
• 6) Pasienter med progresjon etter lokal terapi, der lokal terapi (inkludert men ikke begrenset til kirurgi, strålebehandling, arteriell embolisering, arteriell infusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon) er fullført minst 4 uker før baseline-avbildningen skanning, toksisitet (unntatt alopecia) forårsaket av lokal behandling må gjenopprettes til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) vurdering ≤ 1;
• 7) Ingen tidligere systemisk behandling for BTC
• 8) Minst én målbar lesjon (i henhold til kravene i RECIST v1.1 er den lange diameteren til den målbare lesjonen på spiral CT-skanning ≥ 10 mm eller den korte diameteren til den forstørrede lymfeknuten er ≥ 15 mm; lesjonen som har mottatt lokal behandling tidligere kan brukes som mållesjon etter at fremgangen er bekreftet i henhold til kriteriene i RECIST v1.1)
• 9) Den fysiske tilstandsskåren til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0 ~ 2 (se vedlegg 1 for ECOG-scorestandarden);
• 10) Forventet overlevelse ≥ 12 uker;
• 11) Hovedorganenes funksjoner er i utgangspunktet normale, og det er alvorlige abnormiteter i blod, hjerte, lunge, lever, nyre, benmarg og andre funksjoner og immunsviktsykdommer, som oppfyller kravene i protokollen: A) Blodrutineundersøkelse: (bortsett fra hemoglobin, ingen blodoverføring innen 14 dager før screening, ingen bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], og ingen bruk av korrigerende terapi innen 7 dager) I. Hemoglobin ≥ 90 G/L; II. Nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L; III. Blodplateantall ≥ 50 × 109/L; B) Biokjemisk undersøkelse: (ingen albumintransfusjon innen 14 dager) I. Serumalbumin ≥ 29 G/L; II. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN); III. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger ULN;

IV. Kreatinin Cr ≤ 1,5 X ULN eller Cr clearance > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

Hann: Cr clearance = ( (140-alder) × kroppsvekt)/ (72 × blod Cr) Kvinne: Cr-clearance = ( (140-alder) × kroppsvekt)/ (72 × blod Cr) × 0,85 Vektenhet: kg ; Blod Cr-enhet: mg/ml; V. Urinprotein < 2 + (hvis urinprotein ≥ 2 +, kan 24-timers (H) urinprotein kvantifiseres, og 24-timers urinprotein < 1,0 G kan inkluderes i gruppen); C) Koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (kan screenes for bruk av stabil dose antikoagulerende terapi som lavmolekylært heparin eller warfarin og INR er innenfor forventet terapeutisk utvalg av antikoagulantia); D) Thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; hvis unormale, bør T3 og T4 nivåer undersøkes, og hvis T3 og T4 nivåer er normale, kan de inkluderes; Farge Doppler ekkokardiografi: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) var større enn eller lik 60 %.

• 12) Fertile kvinner: må godta å avstå fra sex (avstå fra heterofile samleie) eller bruke en pålitelig, effektiv prevensjonsmetode i minst 120 dager fra signering av informert samtykke til den endelige administreringen av studiemedikamentet. Serum HCG test må være negativ innen 7 dager før start av studiebehandling; Og må være ikke-ammende. En kvinne anses som fruktbar hvis hun har menstruert, ennå ikke har nådd postmenopausal status (ingen sammenhengende perioder i ≥12 måneder, ingen annen årsak enn overgangsalder er funnet), og ikke har gjennomgått sterilisering (som hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral). ooforektomi).
• 13) For mannlige pasienter hvis partner er en kvinne i reproduktiv alder, må de samtykke i å avstå fra sex i minst 120 dager fra signering av informert samtykke til den endelige administreringen av studiemedikamentet, eller å bruke en pålitelig og effektiv metode av prevensjon. Mannlige forsøkspersoner måtte også samtykke i å ikke donere sæd i samme tidsperiode. Mannlige forsøkspersoner med en gravid partner er pålagt å bruke kondom og trenger ikke å bruke andre prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• 1) Aktive maligniteter andre enn BTC innen 5 år eller samtidig. Herde lokaliserte svulster, som hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekarsinom, prostatakarsinom in situ, cervical carcinoma in situ, brystcarcinoma in situ, etc., kan inkluderes i gruppen.
• 2) Pasienter som forbereder seg på eller tidligere har fått organ- eller allogen benmargstransplantasjon;
• 3) Annen legemiddelbehandling mottatt innen 28 dager før starten av studiebehandlingen;
• 4) Moderat og alvorlig ascites med kliniske symptomer, dvs. krever terapeutisk punktering, drenering eller Child-Pugh score > 2 (bortsett fra de med bare en liten mengde ascites på bildediagnostikk, men uten kliniske symptomer); ukontrollert eller moderat eller mer pleural effusjon og perikardiell effusjon;
• 5) Hvis det er en historie med gastrointestinal blødning eller en klar tendens til gastrointestinal blødning innen 6 måneder før start av studiebehandlingen, slik som blødningsrisiko eller alvorlige esophageal og gastriske varicer, lokale aktive gastrointestinale sårlesjoner og vedvarende positivt fekalt okkult blod , bør de ikke inkluderes i gruppen (hvis det fekale okkulte blodet er positivt ved baseline, kan det undersøkes på nytt, og hvis det fortsatt er positivt etter ny undersøkelse, er gastroduodenal endoskopi (EGD) nødvendig, og esophagogastric varicer med EGD som antyder en risiko av blødning er ikke kvalifisert);
• 6) Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller abdominal abscess innen 6 måneder før start av studiebehandling;
• 7) Kjent tilstedeværelse av arvelig eller ervervet blødning (f.eks. koagulopati) eller trombofili, f.eks. hos pasienter med hemofili; nåværende eller nylig (innen 10 dager før start av studiebehandling) bruk av fulldose orale eller injiserbare antikoagulantia eller trombolytika for terapeutiske formål (lavdose aspirin, lavmolekylært heparin, profylaktisk bruk tillatt);
• 8) nåværende eller nylig bruk (innen 10 dager før studiebehandling) av aspirin (> 325 mg/dag (maksimal blodplatehemmende dose) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol;
• 9) Trombotiske eller emboliske hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli, etc., oppstod innen 6 måneder før studiebehandlingen startet;

• 10) Kliniske symptomer eller sykdommer i hjertet som ikke er godt kontrollert, for eksempel:

  1. LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) < 50 % i henhold til New York Heart Association (NYHA) standard II eller høyere hjertedysfunksjon eller hjertefarge Doppler ultralydundersøkelse;
  2. ustabil angina pectoris;
  3. Hjerteinfarkt innen 1 år før start av studiebehandling;
  4. Supraventrikulære eller ventrikulære arytmier av klinisk betydning krever behandling eller intervensjon;
  5. QTc > 450ms (hann); QTc > 470ms (kvinne) (QTc-intervall beregnes ved Fridericia-formelen; hvis QTc er unormalt, kan det oppdages tre ganger med et intervall på 2 minutter, og gjennomsnittsverdien tas);
• 11)Hypertensjon som ikke er godt kontrollert av antihypertensiv medisin (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg) (basert på gjennomsnittet av BP-avlesninger oppnådd fra ≥ 2 målinger) tillater bruk av antihypertensiv terapi for å oppnå ovennevnte parametere; tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
• 12) Større vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller med nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før starten av studiebehandlingen; alvorlige, uhelte eller avvikende sår, og aktive sår eller ubehandlede brudd; Større kirurgi har blitt utført innen 4 uker før start av studiebehandling (unntatt for diagnose) eller forventes utført i løpet av studieperioden;
• 13) Det er bevis på intraabdominal pneumatose som ikke kan forklares ved punktering eller nylig kirurgi;
• 14) tidligere eller nåværende metastaser i sentralnervesystemet; Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller kar (for eksempel total okklusjon av hovedportalvenen eller vena cava på grunn av tumorinvasjon, hvor hovedportalvenen er sammenløpet av miltvenen og mesenterialvenen superior og hvor leverportvenen deler seg inn i venstre og høyre gren) eller en stor mediastinal tumormasse lokalisert i midten (< 30 mm fra karina) bør utelukkes fra gruppen;
• 15) Pasienter med hepatisk encefalopati i anamnesen; Nåværende interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom, eller en tidligere historie med interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom som krever hormonbehandling, eller annen lungefibrose, organiserende lungebetennelse som kan forstyrre vurderingen og behandlingen av immunrelatert lungetoksisitet (f. Bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, medikamentassosiert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse på computertomografi (CT) bilder av brystet i løpet av screeningsperioden, eller personer med alvorlig nedsatt lungefunksjon, med en historie med strålingspneumonitt i permissive felt; aktiv tuberkulose;
• 16) Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom med potensiale for tilbakefall (inkludert, men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose [kun individer som kan kontrolleres av hormonerstatning terapi kan være inkludert]); Personer med hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling som vitiligo, psoriasis, alopecia, kontrollert type I diabetes mellitus på insulinbehandling, eller astma som har gått helt over i barndommen og ikke krever noen intervensjon i voksen alder, kan inkluderes; astmapasienter som trenger medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer kan ikke inkluderes;
• 17) bruk av immunsuppressiv eller systemisk hormonbehandling for immunsuppresjon (dose > 10 mg/dag prednison eller annet iso-effektivt hormon) innen 14 dager før oppstart av studiebehandling;
• 18) Kjent historie med alvorlig allergi mot alle monoklonale antistoffer;
• 19) Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse; terapeutiske antibiotika administrert oralt eller intravenøst ​​innen 2 uker før start av studiebehandling (pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom er kvalifisert for studien);
• 20) pasienter med medfødt eller ervervet immunsvikt (som HIV-infeksjon);
• 21) samtidig infeksjon med hepatitt B og hepatitt C;
• 22) Har mottatt levende svekket vaksine innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller forventes å kreve slik vaksine under behandling med eller innen 60 dager etter siste dose av Aderbelizumab Etter utforskerens vurdering har pasienten andre faktorer som kan påvirke resultatene av studien eller føre til tvungen avslutning av studien, slik som alkoholisme, narkotikamisbruk, andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever kombinert behandling, alvorlige laboratorieavvik, ledsaget av familiemessige eller sosiale faktorer, som vil påvirke sikkerheten til pasienten.