Intraperitoneaaliset sytokiini-indusoidut muistin kaltaiset (CIML) luonnolliset tappajasolut (NK) toistuvassa munasarjasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu toistuva epiteelin munasarjasyöpä. Sopivia histologioita ovat korkea-asteinen endometrioidi tai korkea-asteinen seroosi munasarjasyöpä.
• Osallistujilla tulee olla mitattavissa oleva RECIST 1.1 -kriteerien mukainen syöpä. Toistuva syöpä on eristettävä vatsaan tai lantioon ilman ilmeisiä vatsan ulkopuolisia etäpesäkkeitä röntgenkuvauksella tai fyysisellä tutkimuksella. Katso jakso 12 (Vaikuttamisen mittaaminen) mitattavissa olevan taudin arvioimiseksi.
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään kolme aiempaa systeemistä hoitoa, ja hoitava onkologi pitää heidät platinaresistentteinä/intoleranteina. Potilaiden, joilla on ituradan tai somaattiset BRCA1- tai BRCA2-mutaatiot, on täytynyt saada aikaisempaa PARP-inhibiittorihoitoa ylläpito- tai hoitona. Immuunitarkistuspisteen salpauksen saaminen etukäteen on sallittua, jos asteen 3 tai korkeampaa toksisuutta ei ole koettu.
• Ikä ≥ 18 vuotta ja < 85 vuotta vanha. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista CIML NK -solujen käytöstä yhdessä N-803:n kanssa alle 18-vuotiaille osallistujille, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite A).

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elinten ja ytimen toiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/mcL
  • Verihiutaleet ≥75 000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x laitoksen ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai taudista johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl TAI glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2
  • Happisaturaatio: ≥ 90 % huoneilmasta
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (sydämen toiminta) ≥ 40 %
  • Tutkijan mielestä ei ole laboratoriotodisteita meneillään olevasta hemolyysistä
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen avulla. Osallistujien tulee olla vähintään luokkaa 2B, jotta he voivat osallistua tähän kokeeseen.
• Lääkärin arvio, joka osoittaa, että potilas voi sietää lyhyen menettelyn vatsaontelonsisäisen portin sijoittamiseksi NK-soluinfuusiota varten.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. (Suostumusten antaminen mahdollisimman monella kielellä on suositeltavaa)
• CIML NK -solujen ja N-803:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska CIML NK -solujen ja N-803:n tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja opintoihin osallistumisen kesto. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on etäpesäkkeitä vatsaontelon ulkopuolella (esim. keskushermosto, keuhko, luu jne.), jolloin vatsaontelonsisäisellä hoidolla olisi potentiaalisesti minimaalinen vaikutus.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet kasvaimia estävää kemoterapiaa tai muita tutkittavia aineita kahden viikon aikana ennen NK-soluinfuusiota (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai immunoterapiaa 6 viikkoa ennen tai jotka eivät ole toipuneet annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista yli kaksi viikkoa ennen. Kielen tarkoituksena on varmistaa, että kasvaimia estävää kemoterapiaa tai muita tutkittavia aineita ei anneta koehenkilöille määritetyn ajanjakson sisällä, koska ne voivat mahdollisesti vaikuttaa NK-solujen aktiivisuuteen. Siksi huuhtoutumisaika määritellään ajan perusteella NK-soluinfuusion jälkeen, ei potilaan rekisteröinnistä. Kelpoisuusvahvistuksen aikana tutkimusryhmää pyydetään vahvistamaan, että suunnitellun NK-solujen annostusaikataulun mukaan huuhtoutumisjakso tulee suorittaa loppuun kunkin lääkeluokan perusteella.
• Osallistujat, joilla on suolen ahtauma viimeisen 3 kuukauden aikana tai joilla on suuri suolitukoksen riski (tutkijan mielestä) tai nykyinen parenteraalisen ravinnon tarve tai riippuvuus suonensisäisistä nesteistä.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Kiinteän elinsiirron (allograftin) vastaanottajat.
• Osallistujat, joilla on tiedossa muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka etenevät tai vaativat aktiivista hoitoa tai joilla on aiemmin ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta, paitsi parantunut ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain , kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuinen kasvain tai syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa yli vuoden ajan parantavan hoidon jälkeen.
• Aiemmat vakavat tai anafylaktiset allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin N-803 tai mistä tahansa muusta tutkimuksessa käytetystä aineesta.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet tarkistuspisteen estäjähoidolle, ne, joilla on aiempaa immuunijärjestelmään liittyvää toksisuutta immuunihoidon aikana, mikä johti hoidon pysyvään keskeyttämiseen (tuotteen etiketissä tai konsensusohjeissa suosituksen mukaisesti) TAI mikä tahansa immuuniperäinen toksisuus, joka vaatii intensiivistä tai intensiivistä hoitoa. hoidettava pitkäaikainen immunosuppressio (lukuun ottamatta endokrinopatiaa, joka on hyvin hallinnassa korvaushormoneilla) on suljettu pois.
• Autoimmuunisairaus: potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus) autoimmuunivaskuliitti [Wegenerin granulomatoosi]) ja motorinen neuropatia, jonka katsotaan olevan autoimmuuniperäinen (esim. GuillainBarren oireyhtymä ja myasthenia gravis). Potilaat, joilla on Hashimoto-tyreoidiitti, ovat kelvollisia.
• Systeeminen kortikosteroidihoito (> 10 mg prednisonia tai vastaava annos systeemisiä steroideja vähintään 4 viikon ajan ennen NK-soluinfuusiota). Tämän kielen tarkoituksena on varmistaa, että systeemisiä steroideja ei anneta koehenkilöille määritetyn ikkunan sisällä, koska tämä voi mahdollisesti vaikuttaa NK-solujen toimintaan. Siksi huuhtoutumisaika määritellään ajan perusteella NK-soluinfuusion jälkeen, ei potilaan rekisteröinnistä. Kelpoisuusvahvistuksen aikana tutkimusryhmää pyydetään vahvistamaan, että suunnitellun NK-solujen annostusaikataulun mukaan huuhtoutumisjakso tulisi suorittaa loppuun.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska CIML NK -solujen ja NIZ985:n teratogeeninen riski on tuntematon ja koska fludarabiini/syklofosfamidi-kemoterapia-ohjelma voi aiheuttaa teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin CIML NK-soluilla ja NIZ985:llä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imeväisillä, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.
• HIV-positiiviset osallistujat eivät ole kelvollisia, koska tässä tutkimuksessa käytettyjen antiretroviraalisten aineiden kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Henkilöt, joilla on aktiivinen hallitsematon B- tai C-hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia, koska heillä on suuri kuolemaan johtavan, hoitoon liittyvän maksatoksisuuden riski luuydinsuppression yhteydessä. Tunnettu ei-tarttuva pneumoniitti tai mikä tahansa interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Kelpoisuusvahvistuksen aikana tutkimusryhmää pyydetään vahvistamaan, että suunnitellun NK-solujen annostusaikataulun mukaan huuhtoutumisjakso tulisi suorittaa loppuun.
• Anafylaktiset reaktiot hiiren vasta-ainehoitoon tai rautadekstraaniin, koska CIML NK -solutuote sisältää samanlaisia ​​reagensseja valmistuksen/infuusion lopussa.
• Aiempi asteen 2 tai korkeampi hemolyyttinen anemia (>/= 2 g hemoglobiinin lasku plus laboratoriotodisteet hemolyysistä) mistä tahansa syystä.