Intraperitoneale Zytokin-induzierte gedächtnisähnliche (CIML) natürliche Killerzellen (NK) bei rezidivierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten rezidivierenden epithelialen Eierstockkrebs haben. Geeignete Histologien umfassen hochgradiges Endometrioid oder hochgradiges seröses Ovarialkarzinom.
• Die Teilnehmer müssen messbare Krebserkrankungen haben, die durch die RECIST 1.1-Kriterien definiert sind. Rezidivierende Krebserkrankungen müssen mittels Röntgenbild oder körperlicher Untersuchung auf den Bauch oder das Becken beschränkt werden und dürfen keine offensichtlichen extraabdominellen Metastasen aufweisen. Zur Bewertung messbarer Krankheiten siehe Abschnitt 12 (Messung der Wirkung).
• Die Patienten müssen zuvor mindestens drei systemische Therapielinien erhalten haben und von ihrem behandelnden Onkologen als platinresistent/intolerant eingestuft werden. Patienten mit Keimbahn- oder somatischen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen müssen zuvor eine PARP-Inhibitor-Therapie als Erhaltungs- oder Behandlungstherapie erhalten haben. Eine vorherige Blockade des Immun-Checkpoints ist zulässig, wenn keine Toxizitäten vom Grad 3 oder höher aufgetreten sind.
• Alter ≥18 Jahre und <85 Jahre alt. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Verwendung von CIML-NK-Zellen in Kombination mit N-803 bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL
  • Blutplättchen ≥75.000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
  • Sauerstoffsättigung: ≥ 90 % der Raumluft
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (Herzfunktion) ≥ 40 %
  • Nach Ansicht des Prüfarztes gibt es keine Laborbeweise für eine anhaltende Hämolyse
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.
• Die ärztliche Beurteilung ergab, dass der Patient einen kurzen Eingriff zur Platzierung eines intraperitonealen Ports für die NK-Zell-Infusion tolerieren würde.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. (Die Bereitstellung von Einwilligungen in möglichst vielen Sprachen wird empfohlen.)
• Die Auswirkungen von CIML-NK-Zellen und N-803 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil bekannt ist, dass CIML-NK-Zellen und N-803 teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit Fernmetastasen außerhalb der Bauch-Becken-Höhle (z. B. Zentralnervensystem, Lunge, Knochen usw.), wobei eine intraperitoneale Behandlung möglicherweise nur minimale Auswirkungen hätte.
• Teilnehmer, die innerhalb von zwei Wochen vor der NK-Zell-Infusion (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine Antitumor-Chemotherapie oder andere Prüfpräparate oder innerhalb von 6 Wochen zuvor eine Immuntherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund der verabreichten Wirkstoffe erholt haben mehr als zwei Wochen vorher. Mit dieser Formulierung soll sichergestellt werden, dass Probanden innerhalb des angegebenen Zeitfensters keine Antitumor-Chemotherapie oder andere Prüfpräparate verabreicht werden, da diese möglicherweise die NK-Zellaktivität beeinträchtigen können. Daher wird die Auswaschperiode durch die Zeit ab der NK-Zell-Infusion und nicht durch die Patientenrekrutierung definiert. Bei der Eignungsbestätigung wird das Studienteam gebeten, zu bestätigen, dass gemäß dem geplanten NK-Zell-Dosierungsplan die Auswaschphase für jede Arzneimittelklasse abgeschlossen sein sollte.
• Teilnehmer mit einem Darmverschluss innerhalb der letzten 3 Monate oder einem hohen Risiko für einen Darmverschluss (nach Meinung des Prüfarztes) oder aktuellem Bedarf an parenteraler Ernährung oder Abhängigkeit von intravenösen Flüssigkeiten.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Empfänger von soliden Organtransplantaten (Allotransplantaten).
• Teilnehmer mit bekannter zusätzlicher bösartiger Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs und intraepithelialem Neoplasma der Prostata , Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen oder Krebserkrankungen, an denen der Patient nach der Behandlung mit kurativer Absicht > 1 Jahr lang krankheitsfrei war.
• Schwere oder anaphylaktische allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie N-803 oder einem der anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Für Patienten, die zuvor einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie ausgesetzt waren, für Patienten mit einer Vorgeschichte einer immunvermittelten Toxizität während der Immuntherapie, die zu einem dauerhaften Therapieabbruch führte (wie auf dem Produktetikett oder in den Konsensrichtlinien empfohlen) ODER für eine immunvermittelte Toxizität, die eine intensive oder intensive Behandlung erforderte Eine längere zu behandelnde Immunsuppression (mit Ausnahme einer Endokrinopathie, die durch Ersatzhormone gut kontrolliert werden kann) ist ausgeschlossen.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit symptomatischen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). , Autoimmunvaskulitis [Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis.
• Systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis systemischer Steroide für mindestens 4 Wochen vor der NK-Zell-Infusion). Mit dieser Formulierung soll sichergestellt werden, dass Probanden innerhalb des angegebenen Zeitfensters keine systemischen Steroide verabreicht werden, da dies möglicherweise die NK-Zellaktivität beeinträchtigen kann. Daher wird die Auswaschperiode durch die Zeit ab der NK-Zell-Infusion und nicht durch die Patientenrekrutierung definiert. Bei der Eignungsbestätigung wird das Studienteam gebeten, zu bestätigen, dass gemäß dem geplanten NK-Zell-Dosierungsplan die Auswaschphase abgeschlossen sein sollte.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das teratogene Risiko von CIML-NK-Zellen und NIZ985 unbekannt ist und die Möglichkeit teratogener oder abortiver Wirkungen durch die Chemotherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit CIML-NK-Zellen und NIZ985 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit den in dieser Studie verwendeten antiretroviralen Wirkstoffen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden.
• Personen mit aktiver unkontrollierter Hepatitis B oder C sind nicht teilnahmeberechtigt, da bei ihnen ein hohes Risiko einer tödlichen, behandlungsbedingten Hepatotoxizität im Rahmen einer Knochenmarkssuppression besteht. Bekannte nichtinfektiöse Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Bei der Eignungsbestätigung wird das Studienteam gebeten, zu bestätigen, dass gemäß dem geplanten NK-Zell-Dosierungsplan die Auswaschphase abgeschlossen sein sollte.
• Anaphylaktische Reaktionen auf murinbasierte Antikörpertherapie oder Eisendextran, da das CIML-NK-Zellprodukt am Ende der Herstellung/Infusion ähnliche Reagenzien enthält.
• Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie Grad 2 oder höher (>/= 2 g Hämoglobinabfall plus Labornachweis einer Hämolyse) jeglicher Ursache.