Cellule Natural Killer (NK) intraperitoneali indotte da citochine (CIML) nel cancro ovarico ricorrente

Criterio di inclusione:

• Le partecipanti devono avere carcinoma ovarico epiteliale ricorrente confermato istologicamente o citologicamente. Le istologie ammissibili includono il carcinoma endometrioide di alto grado o il carcinoma ovarico sieroso di alto grado.
• I partecipanti devono avere un cancro misurabile definito dai criteri RECIST 1.1. Il cancro ricorrente deve essere isolato all'addome o alla pelvi senza metastasi extra-addominali evidenti tramite imaging radiografico o esame fisico. Vedere la Sezione 12 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 3 linee di terapia sistemica precedente ed essere considerati resistenti/intolleranti al platino dall'oncologo curante. I pazienti con mutazioni germinali o somatiche BRCA1 o BRCA2 devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori di PARP come mantenimento o trattamento. È consentito ricevere preventivamente il blocco del checkpoint immunitario se non si sono verificate tossicità di grado 3 o superiore.
• Età ≥18 anni e <85 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso delle cellule NK CIML in combinazione con N-803 nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG pari a 0 o 1 (vedere Appendice A).

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL
  • Piastrine ≥75.000/μL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN istituzionale
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
  • Saturazione di ossigeno: ≥ 90% sull'aria ambiente
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (funzione cardiaca) ≥ 40%
  • Nessuna evidenza di laboratorio di emolisi in corso secondo l'opinione dello sperimentatore
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per poter beneficiare di questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Valutazione del medico che indica che il paziente sarebbe in grado di tollerare di sottoporsi a una breve procedura per il posizionamento di una porta intraperitoneale per l'infusione di cellule NK.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. (È incoraggiato fornire i consensi nel maggior numero di lingue possibile)
• Gli effetti delle cellule CIML NK e dell'N-803 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché le cellule NK CIML e l'N-803 sono note per essere teratogene, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con metastasi a distanza al di fuori della cavità addominopelvica (ad esempio, sistema nervoso centrale, polmonare, osseo, ecc.) per cui il trattamento intraperitoneale avrebbe potenzialmente un effetto minimo.
• Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia antitumorale o altri agenti sperimentali nelle due settimane precedenti l'infusione di cellule NK (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o immunoterapia nelle 6 settimane precedenti o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti agli agenti somministrati più di due settimane prima. L'intento del linguaggio è quello di garantire che la chemioterapia antitumorale o altri agenti sperimentali non vengano somministrati ai soggetti entro la finestra specificata poiché possono potenzialmente influenzare l'attività delle cellule NK. Pertanto, il periodo di washout è definito dal tempo trascorso dall’infusione delle cellule NK e non dall’arruolamento del paziente. Durante la conferma di idoneità, al team dello studio viene richiesto di confermare che, secondo il programma di dosaggio pianificato delle cellule NK, il periodo di washout deve essere completato, in base a ciascuna classe di farmaci.
• Partecipanti con un'ostruzione intestinale negli ultimi 3 mesi o ad alto rischio di ostruzione intestinale (a giudizio dello sperimentatore) o attuale necessità di nutrizione parenterale o dipendenza da liquidi per via endovenosa.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Destinatari di trapianto di organi solidi (allotrapianto).
• Partecipanti con tumori maligni aggiuntivi noti che stanno progredendo o che richiedono un trattamento attivo, o storia di altri tumori maligni entro 2 anni dalla prima dose del trattamento in studio ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle guarito, cancro superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata , carcinoma in situ della cervice, o altra neoplasia maligna non invasiva o indolente, o tumori da cui il paziente è libero da malattia per > 1 anno dopo il trattamento con intento curativo.
• Storia di reazioni allergiche gravi o anafilattiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'N-803 o a uno qualsiasi degli altri agenti utilizzati nello studio.
• Per i pazienti con precedente esposizione alla terapia con inibitori del check point, quelli con una precedente storia di tossicità immuno-correlata durante la terapia immunitaria che ha comportato l'interruzione permanente della terapia (come raccomandato dall'etichetta del prodotto o dalle linee guida di consenso) O qualsiasi tossicità immuno-correlata che richieda un trattamento intensivo o sono escluse le immunosoppressioni prolungate da gestire (ad eccezione dell'endocrinopatia che è ben controllata con la terapia ormonale sostitutiva).
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [granulomatosi di Wegener]) e neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di GuillainBarré e miastenia grave). Sono idonei i pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto.
• Terapia corticosteroidea sistemica (> 10 mg di prednisone o dose equivalente di steroidi sistemici per almeno 4 settimane prima dell'infusione di cellule NK). L'intento di questo linguaggio è quello di garantire che gli steroidi sistemici non vengano somministrati ai soggetti entro la finestra specificata poiché ciò può potenzialmente influenzare l'attività delle cellule NK. Pertanto, il periodo di washout è definito dal tempo trascorso dall’infusione delle cellule NK e non dall’arruolamento del paziente. Durante la conferma di idoneità, al team di studio viene richiesto di confermare che, secondo il programma di dosaggio pianificato delle cellule NK, il periodo di washout dovrebbe essere completato.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio a causa del rischio teratogeno sconosciuto delle cellule CIML NK e NIZ985 e del potenziale effetto teratogeno o abortivo del regime chemioterapico con fludarabina/ciclofosfamide. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CIML NK e NIZ985, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio.
• I partecipanti positivi all'HIV non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti antiretrovirali utilizzati in questo studio. Inoltre, questi partecipanti corrono un rischio maggiore di infezioni letali se trattati con terapia di soppressione del midollo.
• Gli individui con epatite B o C attiva non controllata non sono idonei in quanto sono ad alto rischio di epatotossicità letale correlata al trattamento nel contesto della soppressione del midollo. Polmonite non infettiva nota o storia di malattia polmonare interstiziale.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Durante la conferma di idoneità, al team di studio viene richiesto di confermare che, secondo il programma di dosaggio pianificato delle cellule NK, il periodo di washout dovrebbe essere completato.
• Reazioni anafilattiche alla terapia con anticorpi murini o al ferro destrano poiché il prodotto cellulare CIML NK contiene reagenti simili alla fine della produzione/infusione.
• Anamnesi pregressa di anemia emolitica di grado 2 o superiore (diminuzione >/= 2 g dell'emoglobina più evidenza di laboratorio di emolisi) per qualsiasi causa.