Células naturais assassinas (NK) do tipo memória induzida por citocinas intraperitoneais (CIML) no câncer de ovário recorrente

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer epitelial de ovário recorrente confirmado histologicamente ou citologicamente. As histologias elegíveis incluem endometrioide de alto grau ou carcinoma seroso de ovário de alto grau.
• Os participantes devem ter câncer mensurável definido pelos critérios RECIST 1.1. O câncer recorrente deve ser isolado no abdômen ou na pelve, sem metástases extra-abdominais óbvias, por meio de imagens radiográficas ou exame físico. Consulte a Seção 12 (Medição do Efeito) para a avaliação de doenças mensuráveis.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 3 linhas de terapia sistêmica anterior e ser considerados resistentes/intolerantes à platina pelo oncologista responsável pelo tratamento. Pacientes com mutações germinativas ou somáticas de BRCA1 ou BRCA2 devem ter recebido terapia prévia com inibidor de PARP como manutenção ou tratamento. O recebimento prévio do bloqueio do ponto de controle imunológico é permitido se não houver toxicidade de grau 3 ou superior.
• Idade ≥18 anos e <85 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de células CIML NK em combinação com N-803 em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • Plaquetas ≥75.000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou relacionada à doença, então < 3 x LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL OU taxa de filtração glomerular (TFG) ≥40 mL/min/1,73 m2
  • Saturação de oxigênio: ≥ 90% no ar ambiente
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (função cardíaca) ≥ 40%
  • Nenhuma evidência laboratorial de hemólise contínua na opinião do investigador
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Avaliação médica indicando que o paciente seria capaz de tolerar um breve procedimento para colocação de uma porta intraperitoneal para infusão de células NK.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (É incentivado o fornecimento de consentimentos no maior número de idiomas possível)
• Os efeitos das células CIML NK e N-803 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque as células CIML NK e N-803 são conhecidas por serem teratogênicas, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

Critério de exclusão:

• Participantes com metástases à distância fora da cavidade abdominopélvica (por exemplo, sistema nervoso central, pulmonar, ósseo, etc.), em que o tratamento intraperitoneal teria potencialmente efeito mínimo.
• Participantes que receberam quimioterapia antitumoral ou outros agentes experimentais nas duas semanas anteriores à infusão de células NK (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C), ou imunoterapia nas 6 semanas anteriores, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido aos agentes administrados mais de duas semanas antes. A intenção da linguagem é garantir que a quimioterapia antitumoral ou outros agentes experimentais não sejam administrados aos indivíduos dentro da janela especificada, uma vez que podem afetar potencialmente a atividade das células NK. Portanto, o período de eliminação é definido pelo tempo desde a infusão de células NK e não pela inscrição do paciente. Durante a confirmação de elegibilidade da equipe do estudo, é solicitada a confirmação de que, de acordo com o cronograma planejado de dosagem de células NK, o período de eliminação deve ser concluído, com base em cada classe de medicamento.
• Participantes com obstrução intestinal nos últimos 3 meses ou alto risco de obstrução intestinal (na opinião do investigador) ou necessidade atual de nutrição parenteral ou dependência de fluidos intravenosos.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Receptores de transplante de órgãos sólidos (aloenxerto).
• Participantes com malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, ou histórico de outra malignidade dentro de 2 anos da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata , carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente, ou cânceres dos quais a paciente está livre da doença há > 1 ano após o tratamento com intenção curativa.
• História de reações alérgicas graves ou anafiláticas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao N-803 ou qualquer um dos outros agentes utilizados no estudo.
• Para pacientes com exposição prévia à terapia com inibidores de ponto de verificação, aqueles com histórico prévio de toxicidade imunomediada durante a terapia imunológica que resultou na descontinuação permanente da terapia (conforme recomendado pelo rótulo do produto ou pelas diretrizes de consenso) OU qualquer toxicidade imunomediada que exija terapia intensiva ou imunossupressão prolongada a ser controlada (com exceção da endocrinopatia que é bem controlada com hormônios de reposição) são excluídas.
• Doença autoimune: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [granulomatose de Wegener]) e neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis). Pacientes com tireoidite de Hashimoto são elegíveis.
• Corticoterapia sistêmica (> 10 mg de prednisona ou dose equivalente de esteróides sistêmicos por pelo menos 4 semanas antes da infusão de células NK). A intenção desta linguagem é garantir que os esteróides sistêmicos não sejam administrados aos indivíduos dentro da janela especificada, uma vez que isso pode afetar potencialmente a atividade das células NK. Portanto, o período de eliminação é definido pelo tempo desde a infusão de células NK e não pela inscrição do paciente. Durante a confirmação de elegibilidade, a equipe do estudo é solicitada a confirmar que, de acordo com o cronograma planejado de dosagem de células NK, o período de eliminação deve ser concluído.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao risco teratogênico desconhecido das células CIML NK e NIZ985 e ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos pelo regime de quimioterapia com fludarabina/ciclofosfamida. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células NK CIML e NIZ985, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada neste estudo.
• Os participantes HIV-positivos são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes anti-retrovirais utilizados neste estudo. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora de medula óssea.
• Indivíduos com hepatite B ou C ativa não controlada são inelegíveis, pois apresentam alto risco de hepatotoxicidade letal relacionada ao tratamento no contexto de supressão medular. Pneumonite não infecciosa conhecida ou qualquer história de doença pulmonar intersticial.
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias após o início do tratamento do estudo. Durante a confirmação de elegibilidade, a equipe do estudo é solicitada a confirmar que, de acordo com o cronograma planejado de dosagem de células NK, o período de eliminação deve ser concluído.
• Reações anafiláticas à terapia com anticorpos baseados em murinos ou ferro dextrano, pois o produto de células NK CIML contém reagentes semelhantes no final da fabricação/infusão.
• História prévia de anemia hemolítica de Grau 2 ou superior (>/= diminuição de 2g na hemoglobina mais evidência laboratorial de hemólise) por qualquer causa.