Cellules tueuses naturelles (NK) intrapéritonéales induites par les cytokines (CIML) dans le cancer de l'ovaire récurrent

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer épithélial de l'ovaire récurrent confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les histologies éligibles comprennent le carcinome endométrioïde de haut grade ou le carcinome séreux de l'ovaire de haut grade.
• Les participants doivent avoir un cancer mesurable défini par les critères RECIST 1.1. Le cancer récurrent doit être isolé de l'abdomen ou du bassin sans métastases extra-abdominales évidentes par imagerie radiographique ou examen physique. Voir la section 12 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients doivent avoir reçu au moins 3 lignes de traitement systémique préalable et être jugés résistants/intolérants au platine par leur oncologue traitant. Les patients présentant des mutations germinales ou somatiques de BRCA1 ou BRCA2 doivent avoir reçu au préalable un traitement par inhibiteur de PARP à titre d'entretien ou de traitement. La réception préalable d'un blocage du point de contrôle immunitaire est autorisée si aucune toxicité de grade 3 ou supérieur n'a été ressentie.
• Âge ≥18 ans et <85 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation des cellules CIML NK en association avec le N-803 chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir l'annexe A).

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
  • Plaquettes ≥75 000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, alors < 3 x LSN)
  • Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL OU débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥40 mL/min/1,73 m2
  • Saturation en oxygène : ≥ 90% sur air ambiant
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (fonction cardiaque) ≥ 40 %
  • Aucune preuve en laboratoire d'une hémolyse en cours, de l'avis de l'investigateur.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou supérieure.
• Évaluation médicale indiquant que le patient serait capable de tolérer une brève procédure de mise en place d'un port intrapéritonéal pour la perfusion de cellules NK.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. (La fourniture des consentements dans autant de langues que possible est encouragée)
• Les effets des cellules CIML NK et du N-803 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les cellules CIML NK et N-803 sont connues pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pour le durée de la participation aux études. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

• Participants présentant des métastases à distance en dehors de la cavité abdomino-pelvienne (par exemple, système nerveux central, pulmonaire, osseux, etc.) où le traitement intrapéritonéal aurait potentiellement un effet minimal.
• Participants ayant reçu une chimiothérapie antitumorale ou d'autres agents expérimentaux dans les deux semaines précédant la perfusion de cellules NK (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), ou une immunothérapie dans les 6 semaines précédant, ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus aux agents administrés. plus de deux semaines auparavant. L'intention du langage est de garantir qu'une chimiothérapie antitumorale ou d'autres agents expérimentaux ne sont pas administrés aux sujets dans la fenêtre spécifiée, car ils peuvent potentiellement affecter l'activité des cellules NK. Par conséquent, la période de sevrage est définie par le temps écoulé depuis la perfusion de cellules NK et non par le recrutement du patient. Lors de l'éligibilité, une confirmation de l'équipe d'étude est demandée pour confirmer que selon le calendrier de dosage prévu des cellules NK, la période de sevrage doit être complétée, en fonction de chaque classe de médicaments.
• -Participants présentant une occlusion intestinale au cours des 3 derniers mois ou un risque élevé d'occlusion intestinale (de l'avis de l'investigateur) ou un besoin actuel de nutrition parentérale ou de dépendance aux liquides intraveineux.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Receveurs d'une greffe d'organe solide (allogreffe).
• Participants présentant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, ou des antécédents d'autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau guéri, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un néoplasme intraépithélial de la prostate. , carcinome in situ du col de l'utérus, ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente, ou cancers pour lesquels la patiente est indemne de maladie depuis > 1 an après un traitement à visée curative.
• Antécédents de réactions allergiques graves ou anaphylactiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au N-803 ou à l'un des autres agents utilisés dans l'étude.
• Pour les patients ayant déjà été exposés à un traitement par inhibiteur de point de contrôle, ceux ayant des antécédents de toxicité d'origine immunitaire au cours de l'immunothérapie ayant entraîné l'arrêt permanent du traitement (comme recommandé par l'étiquette du produit ou les lignes directrices consensuelles) OU toute toxicité d'origine immunitaire nécessitant une thérapie intensive ou les immunosuppressions prolongées à gérer (à l'exception des endocrinopathies bien contrôlées par des hormones de remplacement) sont exclues.
• Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé. , vascularite auto-immune [granulomatose de Wegener]) et neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave). Les patients atteints de thyroïdite de Hashimoto sont éligibles.
• Corticothérapie systémique (> 10 mg de prednisone ou dose équivalente de stéroïdes systémiques pendant au moins 4 semaines avant la perfusion de cellules NK). L'objectif de ce texte est de garantir que les stéroïdes systémiques ne sont pas administrés aux sujets dans la fenêtre spécifiée, car cela peut potentiellement affecter l'activité des cellules NK. Par conséquent, la période de sevrage est définie par le temps écoulé depuis la perfusion de cellules NK et non par le recrutement du patient. Lors de la confirmation d'éligibilité, l'équipe d'étude est invitée à confirmer que selon le calendrier de dosage prévu des cellules NK, la période de sevrage doit être terminée.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du risque tératogène inconnu des cellules CIML NK et NIZ985 et du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du schéma de chimiothérapie fludarabine/cyclophosphamide. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec des cellules CIML NK et NIZ985, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.
• Les participants séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents antirétroviraux utilisés dans cette étude. De plus, ces participants courent un risque accru d’infections mortelles lorsqu’ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle osseuse.
• Les personnes atteintes d'hépatite B ou C active non contrôlée ne sont pas éligibles car elles présentent un risque élevé d'hépatotoxicité mortelle liée au traitement dans le cadre d'une suppression médullaire. Pneumopathie non infectieuse connue ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude. Lors de la confirmation d'éligibilité, l'équipe d'étude est invitée à confirmer que selon le calendrier de dosage prévu des cellules NK, la période de sevrage doit être terminée.
• Réactions anaphylactiques à un traitement par anticorps murins ou au fer-dextran, car le produit cellulaire CIML NK contient des réactifs similaires à la fin de la fabrication/de la perfusion.
• Antécédents d'anémie hémolytique de grade 2 ou supérieur (diminution >/= 2 g de l'hémoglobine plus preuve d'hémolyse en laboratoire) quelle qu'en soit la cause.