Intraperitoneale cytokininduserte hukommelseslignende (CIML) naturlige drepeceller (NK) ved tilbakevendende eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende epitelial eggstokkreft. Kvalifiserte histologier inkluderer høygradig endometrioid eller høygradig serøs ovariekarsinom.
• Deltakere må ha målbar kreft definert av RECIST 1.1 kriterier. Tilbakevendende kreft må isoleres til magen eller bekkenet uten åpenbare ekstraabdominale metastaser via røntgenbilder eller fysisk undersøkelse. Se avsnitt 12 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
• Pasienter må ha mottatt minst 3 linjer med systemisk behandling og anses som platinaresistente/intolerante av sin behandlende onkolog. Pasienter med kimlinje- eller somatiske BRCA1- eller BRCA2-mutasjoner må ha fått PARP-hemmerbehandling tidligere som vedlikehold eller behandling. Forutgående mottak av immunkontrollpunktblokkade er tillatt dersom grad 3 eller høyere toksisiteter ikke ble opplevd.
• Alder ≥18 år og <85 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av CIML NK-celler i kombinasjon med N-803 hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (se vedlegg A).

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • Blodplater ≥75 000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x institusjonell ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥40 mL/min/1,73 m2
  • Oksygenmetning: ≥ 90 % på romluft
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (hjertefunksjon) ≥ 40 %
  • Ingen laboratoriebevis for pågående hemolyse etter etterforskerens vurdering
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Legevurdering som indikerer at pasienten vil være i stand til å tåle å gjennomgå en kort prosedyre for plassering av en intraperitoneal port for NK-celleinfusjon.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. (Det oppfordres til å gi samtykke på så mange språk som mulig)
• Effekten av CIML NK-celler og N-803 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi CIML NK-celler og N-803 er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med fjernmetastaser utenfor bukhulen (f.eks. sentralnervesystem, lunge, bein, etc.) hvor intraperitoneal behandling potensielt vil ha minimal effekt.
• Deltakere som har hatt anti-tumor kjemoterapi eller andre undersøkelsesmidler innen to uker før NK-celleinfusjon (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi innen 6 uker før, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn to uker før. Hensikten med språket er å sikre at anti-tumor kjemoterapi eller andre undersøkelsesmidler ikke administreres til forsøkspersoner innenfor det spesifiserte vinduet siden de potensielt kan påvirke NK-celleaktivitet. Derfor er utvaskingsperioden definert av tiden fra NK-celleinfusjon og ikke pasientregistrering. Under kvalifikasjonsbekreftelse fra studieteamet blir det bedt om å bekrefte at i henhold til den planlagte NK-celledosisplanen, bør utvaskingsperioden fullføres, basert på hver medikamentklasse.
• Deltakere med tarmobstruksjon i løpet av de siste 3 månedene eller høy risiko for tarmobstruksjon (etter etterforskerens mening) eller nåværende behov for parenteral ernæring eller avhengighet av intravenøs væske.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Mottakere av solid organtransplantasjon (allograft).
• Deltakere med kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling, eller historie med annen malignitet innen 2 år etter første dose av studiebehandlingen med unntak av helbredet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma , karsinom in situ i livmorhalsen, eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i > 1 år etter behandling med kurativ hensikt.
• Anamnese med alvorlige eller anafylaktiske allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som N-803 eller noen av de andre midlene brukt i studien.
• For pasienter med tidligere eksponering for sjekkpunkthemmerterapi, de med tidligere immunrelatert toksisitet under immunterapi som resulterte i permanent seponering av behandlingen (som anbefalt i henhold til produktetiketten eller konsensusretningslinjer) ELLER immunrelatert toksisitet som krever intensiv eller langvarig immunsuppresjon å håndtere (med unntak av endokrinopati som er godt kontrollert på erstatningshormoner) er ekskludert.
• Autoimmun sykdom: pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitt [Wegeners granulomatose]) og motorisk nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. GuillainBarre syndrom og myasthenia gravis). Pasienter med Hashimoto tyreoiditt er kvalifisert.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (> 10 mg prednison eller tilsvarende dose systemiske steroider i minst 4 uker før NK-celleinfusjon). Hensikten med dette språket er å sikre at systemiske steroider ikke administreres til forsøkspersoner innenfor det angitte vinduet siden dette potensielt kan påvirke NK-celleaktivitet. Derfor er utvaskingsperioden definert av tiden fra NK-celleinfusjon og ikke pasientregistrering. Under kvalifiseringsbekreftelsen blir studieteamet bedt om å bekrefte at i henhold til den planlagte NK-celledoseringsplanen, bør utvaskingsperioden være fullført.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av den ukjente teratogene risikoen for CIML NK-celler og NIZ985 og med potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter av fludarabin/cyklofosfamid-kjemoterapiregime. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med CIML NK-celler og NIZ985, bør amming avbrytes hvis moren behandles i denne studien.
• HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med antiretrovirale midler brukt i denne studien. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Personer med aktiv ukontrollert hepatitt B eller C er ikke kvalifiserte ettersom de har høy risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet ved margsuppresjon. Kjent ikke-infeksiøs lungebetennelse eller noen historie med interstitiell lungesykdom.
• Mottak av levende vaksine innen 30 dager etter start av studiebehandling. Under kvalifiseringsbekreftelsen blir studieteamet bedt om å bekrefte at i henhold til den planlagte NK-celledoseringsplanen, bør utvaskingsperioden være fullført.
• Anafylaktiske reaksjoner på murinbasert antistoffbehandling eller jerndekstran da CIML NK-celleproduktet inneholder lignende reagenser ved slutten av produksjonen/infusjonen.
• Tidligere hemolytisk anemi grad 2 eller høyere (>/= 2 g reduksjon i hemoglobin pluss laboratoriebevis på hemolyse) uansett årsak.