Células asesinas naturales (NK) similares a la memoria inducida por citoquinas intraperitoneales (CIML) en el cáncer de ovario recurrente

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de ovario epitelial recurrente confirmado histológicamente o citológicamente. Las histologías elegibles incluyen endometrioide de alto grado o carcinoma de ovario seroso de alto grado.
• Los participantes deben tener un cáncer medible definido según los criterios RECIST 1.1. El cáncer recurrente debe aislarse en el abdomen o la pelvis sin metástasis extraabdominales obvias mediante imágenes radiográficas o examen físico. Consulte la Sección 12 (Medición del efecto) para la evaluación de enfermedades mensurables.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 3 líneas de terapia sistémica previa y su oncólogo tratante los debe considerar resistentes o intolerantes al platino. Los pacientes con mutaciones germinales o somáticas en BRCA1 o BRCA2 deben haber recibido terapia previa con inhibidores de PARP como mantenimiento o tratamiento. Se permite la recepción previa del bloqueo del punto de control inmunológico si no se experimentaron toxicidades de grado 3 o superior.
• Edad ≥18 años y <85 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de células NK CIML en combinación con N-803 en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  • Plaquetas ≥75.000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x LSN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL O tasa de filtración glomerular (TFG) ≥40 ml/min/1,73 m2
  • Saturación de oxígeno: ≥ 90% en aire ambiente
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (función cardíaca) ≥ 40%
  • No hay evidencia de laboratorio de hemólisis en curso en opinión del investigador.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o mejor.
• Evaluación del médico que indica que el paciente podría tolerar someterse a un procedimiento breve para la colocación de un puerto intraperitoneal para la infusión de células NK.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (Se recomienda proporcionar consentimientos en tantos idiomas como sea posible)
• Se desconocen los efectos de las células CIML NK y N-803 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que las células NK CIML y N-803 son teratogénicas, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Participantes con metástasis a distancia fuera de la cavidad abdominopélvica (p. ej., sistema nervioso central, pulmonar, ósea, etc.), por lo que el tratamiento intraperitoneal tendría potencialmente un efecto mínimo.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia antitumoral u otros agentes en investigación dentro de las dos semanas previas a la infusión de células NK (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), o inmunoterapia dentro de las 6 semanas anteriores, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a los agentes administrados. más de dos semanas antes. La intención del lenguaje es garantizar que la quimioterapia antitumoral u otros agentes en investigación no se administren a los sujetos dentro del período especificado, ya que pueden afectar potencialmente la actividad de las células NK. Por lo tanto, el período de lavado se define por el tiempo desde la infusión de células NK y no por la inscripción de pacientes. Durante la confirmación de elegibilidad, se solicita al equipo del estudio que confirme que, de acuerdo con el programa de dosificación de células NK planificado, se debe completar el período de lavado, según cada clase de medicamento.
• Participantes con obstrucción intestinal en los últimos 3 meses o alto riesgo de obstrucción intestinal (en opinión del investigador) o necesidad actual de nutrición parenteral o dependencia de líquidos intravenosos.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Receptores de trasplantes de órganos sólidos (aloinjertos).
• Participantes con una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o que requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción del carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata. , carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes, o cánceres de los cuales el paciente ha estado libre de enfermedad durante > 1 año después del tratamiento con intención curativa.
• Historial de reacciones alérgicas graves o anafilácticas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al N-803 o cualquiera de los otros agentes utilizados en el estudio.
• Para pacientes con exposición previa a la terapia con inhibidores de puntos de control, aquellos con antecedentes de toxicidad relacionada con el sistema inmunológico durante la terapia inmune que resultó en la interrupción permanente de la terapia (según lo recomendado por la etiqueta del producto o las pautas de consenso) O cualquier toxicidad relacionada con el sistema inmunológico que requiera terapia intensiva o Se excluye el manejo de la inmunosupresión prolongada (con excepción de la endocrinopatía que está bien controlada con hormonas de reemplazo).
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades sintomáticas (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico). , vasculitis autoinmune [granulomatosis de Wegener]) y neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis). Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto son elegibles.
• Terapia con corticosteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona o dosis equivalente de esteroides sistémicos durante al menos 4 semanas antes de la infusión de células NK). La intención de este texto es garantizar que los esteroides sistémicos no se administren a los sujetos dentro del período especificado, ya que esto puede afectar potencialmente la actividad de las células NK. Por lo tanto, el período de lavado se define por el tiempo desde la infusión de células NK y no por la inscripción de pacientes. Durante la confirmación de elegibilidad, se solicita al equipo del estudio que confirme que, de acuerdo con el programa de dosificación de células NK planificado, se debe completar el período de lavado.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al riesgo teratogénico desconocido de las células NK CIML y NIZ985 y al potencial de efectos teratogénicos o abortivos del régimen de quimioterapia con fludarabina/ciclofosfamida. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células NK CIML y NIZ985, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.
• Los participantes VIH positivos no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes antirretrovirales utilizados en este estudio. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de médula ósea.
• Las personas con hepatitis B o C activa no controlada no son elegibles ya que tienen un alto riesgo de sufrir hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento en el contexto de supresión de la médula ósea. Neumonitis no infecciosa conocida o cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Durante la confirmación de elegibilidad, se solicita al equipo del estudio que confirme que, de acuerdo con el programa de dosificación de células NK planificado, se debe completar el período de lavado.
• Reacciones anafilácticas a la terapia con anticuerpos murinos o hierro dextrano, ya que el producto de células NK CIML contiene reactivos similares al final de la fabricación/infusión.
• Historia previa de anemia hemolítica de Grado 2 o superior (>/= disminución de 2 g en la hemoglobina más evidencia de laboratorio de hemólisis) por cualquier causa.