Intraperitoneale cytokininducerede hukommelseslignende (CIML) naturlige dræberceller (NK) i tilbagevendende ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende epitelial ovariecancer. Kvalificerede histologier indbefatter højkvalitets endometrioid eller højkvalitets serøst ovariecarcinom.
• Deltagerne skal have målbar cancer defineret af RECIST 1.1 kriterier. Tilbagevendende kræft skal isoleres til abdomen eller bækkenet uden tydelige ekstra-abdominale metastaser via røntgenbillede eller fysisk undersøgelse. Se afsnit 12 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter skal have modtaget mindst 3 linjers tidligere systemisk behandling og skal anses for platinresistente/intolerante af deres behandlende onkolog. Patienter med kimlinje eller somatiske BRCA1- eller BRCA2-mutationer skal have modtaget forudgående PARP-hæmmerbehandling som vedligeholdelse eller behandling. Forudgående modtagelse af immun checkpoint blokade er tilladt, hvis grad 3 eller højere toksiciteter ikke blev oplevet.
• Alder ≥18 år og <85 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​CIML NK-celler i kombination med N-803 hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 (se appendiks A).

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  • Blodplader ≥75.000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x institutionel ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2
  • Iltmætning: ≥ 90 % på rumluft
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (hjertefunktion) ≥ 40 %
  • Ingen laboratoriebeviser for igangværende hæmolyse efter undersøgerens vurdering
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Lægevurdering, der indikerer, at patienten ville være i stand til at tolerere at gennemgå en kort procedure for placering af en intraperitoneal port til NK-celleinfusion.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. (Det opfordres til at give samtykke på så mange sprog som muligt)
• Virkningerne af CIML NK-celler og N-803 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi CIML NK-celler og N-803 er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode, afholdenhed) før studiestart og for varighed af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med fjernmetastaser uden for bughulen (f.eks. centralnervesystemet, pulmonal, knogle osv.), hvorved intraperitoneal behandling potentielt ville have minimal effekt.
• Deltagere, der har haft antitumor kemoterapi eller andre undersøgelsesmidler inden for to uger før NK-celleinfusion (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inden for 6 uger før, eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af administrerede midler mere end to uger før. Hensigten med sproget er at sikre, at anti-tumor kemoterapi eller andre undersøgelsesmidler ikke administreres til forsøgspersoner inden for det specificerede vindue, da det potentielt kan påvirke NK-celleaktivitet. Derfor er udvaskningsperioden defineret af tiden fra NK-celleinfusion og ikke patientindskrivning. Under berettigelsesbekræftelse fra undersøgelsesteamet anmodes om at bekræfte, at i henhold til den planlagte NK-celledosisplan skal udvaskningsperioden være afsluttet, baseret på hver lægemiddelklasse.
• Deltagere med tarmobstruktion inden for de sidste 3 måneder eller høj risiko for tarmobstruktion (efter investigatorens mening) eller aktuelt behov for parenteral ernæring eller afhængighed af intravenøse væsker.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Faste organtransplanterede (allotransplanterede) modtagere.
• Deltagere med kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, eller historie med anden malignitet inden for 2 år efter den første dosis af undersøgelsesbehandling med undtagelse af helbredt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma , carcinom in situ i livmoderhalsen, eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller cancere, hvorfra patienten har været sygdomsfri i > 1 år efter behandling med helbredende hensigt.
• Anamnese med alvorlige eller anafylaktiske allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som N-803 eller et af de andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• For patienter med tidligere eksponering for kontrolpunkthæmmerbehandling, patienter med tidligere immunrelateret toksicitet under immunterapi, som resulterede i permanent seponering af behandlingen (som anbefalet i henhold til produktetiketten eller konsensusretningslinjer) ELLER enhver immunrelateret toksicitet, der kræver intensiv eller forlænget immunsuppression til behandling (med undtagelse af endokrinopati, der er velkontrolleret på erstatningshormoner) er udelukket.
• Autoimmun sygdom: patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitis [Wegeners granulomatose]) og motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. GuillainBarre syndrom og myasthenia gravis). Patienter med Hashimoto thyroiditis er berettigede.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (> 10 mg prednison eller tilsvarende dosis systemiske steroider i mindst 4 uger før NK-celleinfusion). Hensigten med dette sprog er at sikre, at systemiske steroider ikke administreres til forsøgspersoner inden for det specificerede vindue, da dette potentielt kan påvirke NK-celleaktivitet. Derfor er udvaskningsperioden defineret af tiden fra NK-celleinfusion og ikke patientindskrivning. Under berettigelsesbekræftelsen anmodes undersøgelsesholdet om at bekræfte, at i henhold til den planlagte NK-celledosisplan skal udvaskningsperioden være afsluttet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af den ukendte teratogene risiko ved CIML NK-celler og NIZ985 og med mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger ved kemoterapi med fludarabin/cyclophosphamid. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CIML NK-celler og NIZ985, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.
• HIV-positive deltagere er ikke berettigede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med anti-retrovirale midler anvendt i denne undersøgelse. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Personer med aktiv ukontrolleret hepatitis B eller C er ikke berettigede, da de har høj risiko for dødelig behandlingsrelateret hepatotoksicitet i forbindelse med marvsuppression. Kendt ikke-infektiøs pneumonitis eller enhver historie med interstitiel lungesygdom.
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage efter start af undersøgelsesbehandling. Under berettigelsesbekræftelsen anmodes undersøgelsesholdet om at bekræfte, at i henhold til den planlagte NK-celledosisplan skal udvaskningsperioden være afsluttet.
• Anafylaktiske reaktioner på murin-baseret antistofbehandling eller jerndextran, da CIML NK-celleproduktet indeholder lignende reagenser ved slutningen af ​​fremstilling/infusion.
• Tidligere hæmolytisk anæmi af grad 2 eller højere (>/= 2 g fald i hæmoglobin plus laboratoriebevis for hæmolyse) uanset årsag.