Dootrzewnowe komórki pamięci podobnej do indukowanej cytokinami (CIML) – naturalne komórki zabójcze (NK) w nawrotowym raku jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nawracający nabłonkowy rak jajnika. Kwalifikujące się histologie obejmują rak endometrioidalny o wysokim stopniu złośliwości lub surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalnego raka zdefiniowanego według kryteriów RECIST 1.1. Nawrotowy nowotwór należy wyizolować w jamie brzusznej lub miednicy, bez wyraźnych przerzutów pozabrzusznych, za pomocą obrazowania radiologicznego lub badania fizykalnego. Aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby, patrz Sekcja 12 (Pomiar efektu).
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 3 linie terapii ogólnoustrojowej i zostać uznani przez onkologa prowadzącego za opornego/nietolerującego platynę. Pacjenci z mutacjami germinalnymi lub somatycznymi BRCA1 lub BRCA2 muszą otrzymać wcześniej terapię inhibitorami PARP w ramach leczenia podtrzymującego lub leczenia. Dozwolone jest wcześniejsze otrzymanie blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego, jeżeli nie wystąpiły toksyczności stopnia 3. lub wyższego.
• Wiek ≥18 lat i <85 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych stosowania komórek NK CIML w skojarzeniu z N-803 u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.
• Stan sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1 (patrz dodatek A).

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mcL
  • Płytki krwi ≥75 000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x ULN instytucji
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • Kreatynina w surowicy ≤ 2,0 mg/dL LUB współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥40 mL/min/1,73 m2
  • Nasycenie tlenem: ≥ 90% w powietrzu pokojowym
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (czynność serca) ≥ 40%
  • W opinii badacza brak laboratoryjnych dowodów na trwającą hemolizę
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami chorób serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni przejść kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby móc wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.
• Ocena lekarza wskazująca, że ​​pacjent będzie w stanie tolerować krótki zabieg polegający na umieszczeniu portu dootrzewnowego w celu wlewu komórek NK.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. (Zachęcamy do wyrażania zgód w jak największej liczbie języków)
• Wpływ komórek NK CIML i N-803 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że komórki NK CIML i N-803 mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania oraz w trakcie czas uczestnictwa w badaniu. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z przerzutami odległymi poza jamą brzuszną i miednicą (np. do ośrodkowego układu nerwowego, płuc, kości itp.), w przypadku których leczenie dootrzewnowe miałoby potencjalnie minimalny skutek.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię przeciwnowotworową lub inne badane leki w ciągu dwóch tygodni przed infuzją komórek NK (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub immunoterapię w ciągu 6 tygodni wcześniej lub ci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych podanymi środkami ponad dwa tygodnie wcześniej. Celem tego języka jest zapewnienie, że chemioterapia przeciwnowotworowa lub inne badane środki nie zostaną podane pacjentom w określonym przedziale czasu, ponieważ mogą one potencjalnie wpłynąć na aktywność komórek NK. Dlatego też okres wymywania jest definiowany na podstawie czasu od wlewu komórek NK, a nie włączenia pacjenta. Podczas potwierdzania kwalifikowalności zespół badawczy proszony jest o potwierdzenie, że zgodnie z planowanym harmonogramem dawkowania komórek NK należy zakończyć okres wymywania, w oparciu o każdą klasę leku.
• Uczestnicy, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy wystąpiła niedrożność jelit lub u których występuje duże ryzyko niedrożności jelit (w opinii badacza) lub aktualnie istnieje potrzeba żywienia pozajelitowego lub uzależnienie od płynów dożylnych.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Biorcy przeszczepów narządów litych (alprzeszczepów).
• Uczestnicy ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub w wywiadzie inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty , rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy, bądź też nowotwory, od których u pacjenta nie wystąpiła choroba przez > 1 rok po leczeniu mającym na celu wyleczenie.
• Historia ciężkich lub anafilaktycznych reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do N-803 lub któregokolwiek innego środka użytego w badaniu.
• W przypadku pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na terapię inhibitorami punktów kontrolnych, pacjentów, u których w przeszłości występowały toksyczności pochodzenia immunologicznego podczas terapii immunologicznej, które spowodowały trwałe przerwanie terapii (zgodnie z zaleceniami na etykiecie produktu lub wytycznymi konsensusu) LUB jakąkolwiek toksycznością pochodzenia immunologicznego wymagającą intensywnej lub Wyklucza się długotrwałą immunosupresję do opanowania (z wyjątkiem endokrynopatii, która jest dobrze kontrolowana za pomocą hormonów zastępczych).
• Choroby autoimmunologiczne: pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa [twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy , autoimmunologiczne zapalenie naczyń [ziarniniakowatość Wegenera]) i neuropatia ruchowa uważana za mającą podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i miastenia). Do badania kwalifikują się pacjenci z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto.
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu lub równoważna dawka steroidów o działaniu ogólnoustrojowym przez co najmniej 4 tygodnie przed infuzją komórek NK). Celem tego sformułowania jest zapewnienie, że steroidy ogólnoustrojowe nie będą podawane pacjentom w określonym przedziale czasu, ponieważ może to potencjalnie wpłynąć na aktywność komórek NK. Dlatego też okres wymywania jest definiowany na podstawie czasu od wlewu komórek NK, a nie włączenia pacjenta. Podczas potwierdzania kwalifikowalności zespół badawczy proszony jest o potwierdzenie, że zgodnie z planowanym harmonogramem dawkowania komórek NK należy zakończyć okres wymywania.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania ze względu na nieznane ryzyko teratogenności komórek NK CIML i NIZ985 oraz potencjalne działanie teratogenne lub poronne w przypadku chemioterapii zawierającej fludarabinę/cyklofosfamid. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki komórkami NK CIML i NIZ985, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania.
• Uczestnicy będący nosicielami wirusa HIV nie kwalifikują się do udziału w badaniu ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne ze środkami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w tym badaniu. Ponadto u tych uczestników występuje zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji w przypadku leczenia supresją szpiku.
• Osoby z aktywnym, niekontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C nie kwalifikują się do badania, ponieważ są obarczone wysokim ryzykiem śmiertelnej hepatotoksyczności związanej z leczeniem w przypadku supresji szpiku. Znane niezakaźne zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie.
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. Podczas potwierdzania kwalifikowalności zespół badawczy proszony jest o potwierdzenie, że zgodnie z planowanym harmonogramem dawkowania komórek NK należy zakończyć okres wymywania.
• Reakcje anafilaktyczne na terapię przeciwciałami mysimi lub dekstranem żelaza, ponieważ produkt oparty na komórkach CIML NK zawiera podobne odczynniki na końcu wytwarzania/infuzji.
• Niedokrwistość hemolityczna w stopniu 2. lub wyższym w wywiadzie (spadek stężenia hemoglobiny >/= 2 g plus laboratoryjne dowody hemolizy) z dowolnej przyczyny.