Intraperitoneala cytokininducerade minnesliknande (CIML) naturliga mördarceller (NK) i återkommande äggstockscancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande epitelial äggstockscancer. Kvalificerade histologier inkluderar höggradigt endometrioid eller höggradigt seröst ovariekarcinom.
• Deltagare måste ha mätbar cancer definierad av RECIST 1.1-kriterier. Återkommande cancer måste isoleras till buken eller bäckenet utan uppenbara extraabdominala metastaser via röntgenbild eller fysisk undersökning. Se avsnitt 12 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Patienter måste ha fått minst 3 rader av systemisk behandling och bedömas som platinaresistenta/intoleranta av sin behandlande onkolog. Patienter med könsceller eller somatiska BRCA1- eller BRCA2-mutationer måste ha fått tidigare PARP-hämmarebehandling som underhåll eller behandling. Tidigare mottagande av immunkontrollpunktsblockad är tillåten om toxicitet av grad 3 eller högre inte upplevdes.
• Ålder ≥18 år och <85 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av CIML NK-celler i kombination med N-803 hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 (se bilaga A).

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
  • Trombocyter ≥75 000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x institutionell ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥40 mL/min/1,73 m2
  • Syremättnad: ≥ 90 % på rumsluft
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (hjärtfunktion) ≥ 40 %
  • Inga laboratoriebevis på pågående hemolys enligt utredarens uppfattning
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna prövning.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Läkarbedömning som indikerar att patienten skulle kunna tolerera att genomgå en kort procedur för placering av en intraperitoneal port för NK-cellinfusion.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. (Att ge samtycke på så många språk som möjligt uppmuntras)
• Effekterna av CIML NK-celler och N-803 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom CIML NK-celler och N-803 är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med fjärrmetastaser utanför bukhålan (t.ex. centrala nervsystemet, pulmonellt, ben, etc.) varvid intraperitoneal behandling potentiellt skulle ha minimal effekt.
• Deltagare som har haft antitumörkemoterapi eller andra prövningsmedel inom två veckor före NK-cellinfusion (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inom 6 veckor innan, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av administrerade medel mer än två veckor innan. Syftet med språket är att säkerställa att antitumörkemoterapi eller andra undersökningsmedel inte administreras till försökspersoner inom det angivna fönstret eftersom det potentiellt kan påverka NK-cellsaktivitet. Därför definieras tvättperioden av tiden från NK-cellinfusion och inte patientinskrivning. Under valbarhetsbekräftelse från studieteamet ombeds bekräfta att enligt det planerade doseringsschemat för NK-celler ska tvättperioden slutföras, baserat på varje läkemedelsklass.
• Deltagare med tarmobstruktion under de senaste 3 månaderna eller hög risk för tarmobstruktion (enligt utredarens uppfattning) eller aktuellt behov av parenteral näring eller beroende av intravenös vätska.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Mottagare av solida organtransplantationer (allotransplantat).
• Deltagare med känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, eller anamnes på annan malignitet inom 2 år efter den första dosen av studiebehandlingen med undantag för botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm , karcinom in situ i livmoderhalsen, eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet, eller cancer från vilka patienten varit sjukdomsfri i > 1 år efter behandling med kurativ avsikt.
• Historik med allvarliga eller anafylaktiska allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som N-803 eller något av de andra medel som används i studien.
• För patienter med tidigare exponering för behandling med kontrollpunktshämmare, de med en tidigare historia av immunrelaterad toxicitet under immunterapi som resulterade i permanent avbrott av behandlingen (enligt produktetikett eller konsensusriktlinjer) ELLER någon immunrelaterad toxicitet som kräver intensiv eller förlängd immunsuppression att hantera (med undantag för endokrinopati som är välkontrollerad på ersättningshormoner) är uteslutna.
• Autoimmun sjukdom: patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulit [Wegeners granulomatosis]) och motorisk neuropati som anses ha autoimmunt ursprung (t.ex. GuillainBarres syndrom och myasthenia gravis). Patienter med Hashimoto tyreoidit är berättigade.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (> 10 mg prednison eller motsvarande dos systemiska steroider i minst 4 veckor före NK-cellinfusion). Syftet med detta språk är att säkerställa att systemiska steroider inte administreras till försökspersoner inom det angivna fönstret eftersom detta potentiellt kan påverka NK-cellaktivitet. Därför definieras tvättperioden av tiden från NK-cellinfusion och inte patientinskrivning. Under behörighetsbekräftelsen uppmanas studieteamet att bekräfta att enligt det planerade doseringsschemat för NK-celler ska tvättperioden vara avslutad.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av den okända teratogena risken för CIML NK-celler och NIZ985 och med risk för teratogena eller abortframkallande effekter av fludarabin/cyklofosfamid-kemoterapi. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med CIML NK-celler och NIZ985, bör amning avbrytas om modern behandlas i denna studie.
• HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med antiretrovirala medel som används i denna studie. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märghämmande terapi.
• Individer med aktiv okontrollerad hepatit B eller C är inte berättigade eftersom de löper hög risk för dödlig behandlingsrelaterad hepatotoxicitet i samband med märgsuppression. Känd icke-infektiös pneumonit eller någon historia av interstitiell lungsjukdom.
• Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar efter påbörjad studiebehandling. Under behörighetsbekräftelsen uppmanas studieteamet att bekräfta att enligt det planerade doseringsschemat för NK-celler ska tvättperioden vara avslutad.
• Anafylaktiska reaktioner på murinbaserad antikroppsterapi eller järndextran eftersom CIML NK-cellprodukten innehåller liknande reagens i slutet av tillverkningen/infusionen.
• Tidigare hemolytisk anemi grad 2 eller högre (>/= 2 g minskning av hemoglobin plus laboratoriebevis på hemolys) oavsett orsak.