Внутрибрюшинные клетки-киллеры (NK), индуцированные цитокинами (CIML) при рецидиве рака яичников

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рецидив эпителиального рака яичников. Подходящие гистологии включают эндометриоидную или серозную карциному яичников высокой степени злокачественности.
• Участники должны иметь измеримый рак, определенный критериями RECIST 1.1. Рецидивирующий рак должен быть изолирован в брюшной полости или тазу без очевидных внебрюшных метастазов с помощью рентгенографии или физикального обследования. См. раздел 12 (Оценка эффекта) для оценки измеримого заболевания.
• Пациенты должны были получить как минимум 3 линии предшествующей системной терапии и быть признаны лечащим онкологом резистентным/непереносимым к платине. Пациенты с зародышевой или соматическими мутациями BRCA1 или BRCA2 должны предварительно получать терапию ингибиторами PARP в качестве поддерживающего или лечения. Предварительное получение блокады иммунных контрольных точек допускается, если не наблюдалось токсичности 3 степени и выше.
• Возраст ≥18 лет и <85 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании NK-клеток CIML в сочетании с N-803 у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение А).

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3 x институциональная ВГН
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥40 мл/мин/1,73 м2
  • Насыщение кислородом: ≥ 90% в воздухе помещения.
  • Фракция выброса левого желудочка (сердечная функция) ≥ 40%
  • По мнению исследователя, лабораторных доказательств продолжающегося гемолиза нет.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Оценка врача указывает на то, что пациент сможет перенести короткую процедуру установки внутрибрюшинного порта для инфузии NK-клеток.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. (Поощряется предоставление согласия на как можно большем количестве языков)
• Влияние NK-клеток CIML и N-803 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что NK-клетки CIML и N-803 известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и для продолжительность участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Участники с отдаленными метастазами за пределами брюшно-тазовой полости (например, в центральной нервной системе, легких, костях и т. д.), при этом внутрибрюшинное лечение потенциально будет иметь минимальный эффект.
• Участники, которые прошли противоопухолевую химиотерапию или другие исследуемые агенты в течение двух недель до инфузии NK-клеток (6 недель для нитрозомочевины или митомицина C) или иммунотерапию в течение 6 недель до этого, или те, кто не выздоровел от побочных эффектов, вызванных введенными агентами. более чем за две недели до этого. Целью формулировок является обеспечение того, чтобы противоопухолевая химиотерапия или другие исследуемые агенты не вводились субъектам в пределах указанного окна, поскольку они потенциально могут повлиять на активность NK-клеток. Таким образом, период вымывания определяется временем после инфузии NK-клеток, а не набором пациентов. Во время подтверждения соответствия критериям от исследовательской группы требуется подтвердить, что в соответствии с запланированным графиком дозирования NK-клеток должен быть завершен период вымывания в зависимости от каждого класса лекарств.
• Участники с непроходимостью кишечника в течение последних 3 месяцев или высоким риском непроходимости кишечника (по мнению исследователя) или текущей потребностью в парентеральном питании или зависимостью от внутривенных жидкостей.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Реципиенты трансплантатов твердых органов (аллотрансплантатов).
• Участники с известными дополнительными злокачественными новообразованиями, которые прогрессируют или требуют активного лечения, или другими злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение 2 лет после приема первой дозы исследуемого лечения, за исключением вылеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы. , карцинома шейки матки in situ или другое неинвазивное или вялотекущее злокачественное новообразование, или рак, от которого у пациентки не было заболевания в течение > 1 года после лечения с лечебной целью.
• История тяжелых или анафилактических аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с N-803 или любым другим агентом, использованным в исследовании.
• Для пациентов, ранее подвергавшихся терапии ингибиторами контрольных точек, пациентов с предшествующей иммунной токсичностью во время иммунной терапии, которая привела к окончательному прекращению терапии (как рекомендовано на этикетке продукта или в консенсусных руководствах) ИЛИ любой иммунной токсичности, требующей интенсивной или длительная иммуносупрессия для лечения (за исключением эндокринопатии, которая хорошо контролируется заместительными гормонами) исключена.
• Аутоиммунные заболевания: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическим заболеванием в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [гранулематоз Вегенера]) и моторная нейропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и миастения). К участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото.
• Системная кортикостероидная терапия (> 10 мг преднизолона или эквивалентная доза системных стероидов в течение как минимум 4 недель до инфузии NK-клеток). Целью этой формулировки является обеспечение того, чтобы системные стероиды не вводились субъектам в пределах указанного окна, поскольку это потенциально может повлиять на активность NK-клеток. Таким образом, период вымывания определяется временем после инфузии NK-клеток, а не набором пациентов. Во время подтверждения соответствия исследовательской группе необходимо подтвердить, что в соответствии с запланированным графиком дозирования NK-клеток период отмывания должен быть завершен.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного тератогенного риска NK-клеток CIML и NIZ985, а также потенциального тератогенного или абортивного эффекта при схеме химиотерапии флударабином/циклофосфамидом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери NK-клетками CIML и NIZ985, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.
• ВИЧ-положительные участники не допускаются к участию из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с антиретровирусными препаратами, использованными в этом исследовании. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Лица с активным неконтролируемым гепатитом B или C не имеют права участвовать в программе, поскольку они подвергаются высокому риску летальной гепатотоксичности, связанной с лечением, на фоне подавления костного мозга. Известный неинфекционный пневмонит или любое интерстициальное заболевание легких в анамнезе.
• Получение живой вакцины в течение 30 дней с момента начала исследуемого лечения. Во время подтверждения соответствия исследовательской группе необходимо подтвердить, что в соответствии с запланированным графиком дозирования NK-клеток период отмывания должен быть завершен.
• Анафилактические реакции на терапию мышиными антителами или декстраном железа, поскольку продукт NK-клеток CIML содержит аналогичные реагенты в конце производства/инфузии.
• В анамнезе была гемолитическая анемия 2 степени или выше (снижение уровня гемоглобина >/= на 2 г плюс лабораторные признаки гемолиза) по любой причине.