Buňky přirozeného zabíječe (NK) indukované intraperitoneálními cytokiny u recidivující rakoviny vaječníků (CIML)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou recidivující epiteliální rakovinu vaječníků. Mezi vhodné histologické nálezy patří endometrioidní nebo serózní ovariální karcinom vysokého stupně.
• Účastníci musí mít měřitelnou rakovinu definovanou kritérii RECIST 1.1. Recidivující rakovina musí být izolována do břicha nebo pánve bez zjevných extraabdominálních metastáz pomocí radiografického zobrazení nebo fyzikálního vyšetření. Viz část 12 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti musí podstoupit alespoň 3 linie předchozí systémové terapie a jejich ošetřující onkolog je bude považovat za rezistentní/nesnášenlivé na platinu. Pacienti se zárodečnými nebo somatickými mutacemi BRCA1 nebo BRCA2 musí podstoupit předchozí léčbu inhibitory PARP jako udržovací nebo léčebnou. Před přijetím blokády imunitního kontrolního bodu je povoleno, pokud nebyla zaznamenána toxicita stupně 3 nebo vyšší.
• Věk ≥18 let a <85 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití CIML NK buněk v kombinaci s N-803 u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A).

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • Krevní destičky ≥75 000/mcl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 x institucionální ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl NEBO rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2
  • Nasycení kyslíkem: ≥ 90 % vzduchu v místnosti
  • Ejekční frakce levé komory (srdeční funkce) ≥ 40 %
  • Žádné laboratorní důkazy o probíhající hemolýze podle názoru zkoušejícího
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Posouzení lékařem naznačující, že pacient by byl schopen tolerovat podstoupení krátkého postupu pro umístění intraperitoneálního portu pro infuzi NK buněk.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. (Doporučujeme poskytnout souhlas v co největším počtu jazyků)
• Účinky CIML NK buněk a N-803 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že CIML NK buňky a N-803 jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a délka studijní účasti. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci se vzdálenými metastázami mimo abdominopelvickou dutinu (např. centrální nervový systém, plicní, kostní atd.), kde by intraperitoneální léčba měla potenciálně minimální účinek.
• Účastníci, kteří podstoupili protinádorovou chemoterapii nebo jiné zkoumané látky během dvou týdnů před infuzí NK buněk (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo imunoterapii během 6 týdnů před, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku podaných látek před více než dvěma týdny. Záměrem jazyka je zajistit, aby protinádorová chemoterapie nebo jiná zkoumaná činidla nebyla podávána subjektům v rámci specifikovaného okna, protože mohou potenciálně ovlivnit aktivitu NK buněk. Období vymývání je tedy definováno časem od infuze NK buněk a nikoli registrací pacienta. Během potvrzení způsobilosti od studijního týmu se požaduje, aby potvrdil, že podle plánovaného dávkovacího schématu NK buněk by mělo být dokončeno vymývací období na základě každé třídy léčiv.
• Účastníci se střevní obstrukcí během posledních 3 měsíců nebo vysokým rizikem střevní obstrukce (podle názoru zkoušejícího) nebo s aktuální potřebou parenterální výživy nebo se závislostí na intravenózních tekutinách.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Příjemci transplantace pevných orgánů (alograftů).
• Účastníci se známou další malignitou, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jinou malignitou v anamnéze do 2 let od první dávky studijní léčby, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty , karcinom in situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita nebo rakoviny, u kterých je pacientka bez onemocnění déle než 1 rok po léčbě s kurativním záměrem.
• Závažné nebo anafylaktické alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako N-803 nebo jakémukoli jinému činidlu použitému ve studii.
• U pacientů s předchozí expozicí léčbě inhibitorem kontrolního bodu, u pacientů s předchozí anamnézou imunitně podmíněné toxicity během imunitní terapie, která vedla k trvalému přerušení léčby (podle doporučení na etiketě produktu nebo konsenzuálních pokynů) NEBO jakékoli imunitně podmíněné toxicity vyžadující intenzivní nebo prodloužená imunosuprese k zvládnutí (s výjimkou endokrinopatie, která je dobře kontrolována substitučními hormony) je vyloučena.
• Autoimunitní onemocnění: z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [Wegenerova granulomatóza]) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom GuillainBarre a myasthenia gravis). Pacienti s Hashimotovou tyreoiditidou jsou způsobilí.
• Léčba systémovými kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka systémových steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před infuzí NK buněk). Záměrem tohoto textu je zajistit, aby systémové steroidy nebyly podávány subjektům v rámci specifikovaného okna, protože to může potenciálně ovlivnit aktivitu NK buněk. Období vymývání je tedy definováno časem od infuze NK buněk a nikoli registrací pacienta. Během potvrzování způsobilosti je studijní tým požádán, aby potvrdil, že podle plánovaného schématu dávkování NK buněk by mělo být dokončeno vymývací období.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu neznámého teratogenního rizika CIML NK buněk a NIZ985 a s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků při režimu chemoterapie fludarabin/cyklofosfamid. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky CIML NK buňkami a NIZ985, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s antiretrovirovými látkami použitými v této studii. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Jedinci s aktivní nekontrolovanou hepatitidou B nebo C jsou nezpůsobilí, protože jsou vystaveni vysokému riziku letální hepatotoxicity související s léčbou při supresi kostní dřeně. Známá neinfekční pneumonitida nebo jakákoli intersticiální plicní choroba v anamnéze.
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů od zahájení studijní léčby. Během potvrzování způsobilosti je studijní tým požádán, aby potvrdil, že podle plánovaného schématu dávkování NK buněk by mělo být dokončeno vymývací období.
• Anafylaktické reakce na léčbu myšími protilátkami nebo dextranem železa, protože produkt CIML NK buněk obsahuje podobná činidla na konci výroby/infuze.
• Předchozí anamnéza hemolytické anémie 2. nebo vyššího stupně (>/= 2g pokles hemoglobinu plus laboratorní důkaz hemolýzy) z jakékoli příčiny.