Patritumab Deruxtecan potilailla, joilla on kiinteä kasvain, jossa on NRG1-fuusio
Avoin, vaiheen 2 koritutkimus patritumabiderukstekaanista potilailla, joilla on kiinteä kasvain, jossa on NRG1-fuusio
NRG1-geeni sijaitsee kromosomissa 8 (8p12-alue) ja koodaa NRG1:tä. NRG1-geeni transloidaan tuottamaan kuusi erilaista proteiinia (I-VI) ja vähintään 31 isoformia. NRG1-proteiinit ovat rakenteellisesti sukua EGF:lle ja sisältävät EGF:n kaltaisen motiivin, joka sitoo ja aktivoi ErbB3:a ja ErbB4:ää. Ligandiin sitoutuessaan nämä reseptorit muodostavat homodimeerejä tai heterodimeerejä, mikä johtaa sisäisen kinaasidomeenin fosforylaatioon ja PI3K-AKT:n, MAPK:n ja muiden reittien aktivoitumiseen.
NRG1-fuusioiden yleinen ilmaantuvuus on erittäin harvinainen. Monissa kasvaintyypeissä on tunnistettu vain rajoitettu määrä NRG1-fuusiovariantteja. Prosentuaalisesti mitattuna NRG1-fuusioiden läsnäololla ei ole elindominanssia. Analyysissä 21 858 kasvainnäytteestä, joille tehtiin ankkuroitu multipleksi-PCR kohdennettua RNA-sekvensointia varten, NRG1-fuusioiden esiintyvyys oli 0,2 %. Näistä CD74 oli yleisin kumppani (29 %), jota seurasivat ATP1B1 (10 %), SDC4 (7 %) ja RBPMS (5 %), ja useimmat CD74-NRG1-fuusiot on raportoitu potilailla, joilla on keuhkojen IMA. NRG1-fuusiot johtavat epidermaalisen kasvutekijän (EGF) kaltaisen domeenin poikkeavaan ilmentymiseen neureguliini-1:n (NRG1) solupinnalla, joka sitoutuu ensisijaisesti ErbB3:een ja ErbB4:ään, mikä johtaa heterodimeroitumiseen tai oligomeroitumiseen muiden ERBB-perheen jäsenten kanssa. NRG1-välitteinen ErbB3:n aktivaatio edistää dimerisaatiota EGFR:n, ErbB2:n ja ErbB4:n kanssa. Nämä kumppanit fosforyloivat ErbB3:a muodostaen telakointikohtia SH2-domeeniproteiineille, mikä johtaa useiden signaalinvälitysreittien patologiseen aktivoitumiseen, mukaan lukien fosfoinositidi-3-kinaasireitti (PI3K). Myöhemmin ErbB3:n ilmentymistä havaittiin korkeilla tasoilla ja proteiinit fosforyloitiin fuusiopositiivisissa tapauksissa. ErbB3-signaloinnin kohdistaminen on siksi lupaava terapeuttinen lähestymistapa potilaille, joilla on NRG1-fuusiopositiivisia pahanlaatuisia kasvaimia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on maailmanlaajuinen, monikeskus, avoin, vaiheen 2 tutkimus, jossa tutkitaan patritumabiderukstekaanin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on NRG1-fuusiokiinteä kasvain. Potilaat, joilla on kasvain, jossa on NRG1-fuusio, tunnistetaan aiemmin dokumentoidulla mutaatiotestillä, joka suoritetaan ennen seulontaa. NRG1-fuusion läsnäolo varmistetaan takautuvasti keskustestauksella seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) tai FISH:n tai ankkuroidun multipleksisen PCR:n avulla kohdennettua RNA-sekvensointia (AMP) varten. Tutkimuksessa on korirakenne ja se sisältää useita kohortteja, jotka joko määritellään toimivan somaattisen mutaation ja kasvaimen histologian perusteella.
Patritumabiderukstekaania annostellaan 5,6 mg/kg suonensisäisenä (iv) infuusiona jokaisen 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä. Annoksen pienentäminen tai keskeyttäminen ja tukihoidon aloittaminen ovat sallittuja tutkijan asianmukaiseksi katsomalla tavalla.
Tutkimuksen aloituspäivä on päivä, jolloin ensimmäinen tutkittava on allekirjoittanut pääasiallisen tietoisen suostumuksen. Koehenkilö on kelvollinen ilmoittautumaan tutkimuksen interventiovaiheeseen, kun tutkija tai nimetty henkilö on saanut kirjallisen suostumuksen, on vahvistanut, että tutkittava täyttää kaikki kelpoisuusvaatimukset ja kaikki seulontatoimenpiteet on suoritettu.
Simonin optimaalista 2-vaiheista suunnittelua (merkittävyystasolla 5 %, teholla 80 %) käytetään määritettäessä, onko patritumabiderukstekaanilla riittävästi aktiivisuutta jatkokehityksen kannalta. Nollahypoteesi viedään läpi toiseen vaiheeseen ennen kuin se hylätään tai ei. Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen sallitaan, jos ensimmäisen vaiheen tiedot osoittavat, että hoito on tehoton.
Koska kemoterapialla tai kemoimmunoterapialla hoidettujen NRG1-fuusiopotilaiden ORR-alueen todettiin olevan 0–13 prosenttia, tutkijat katsoivat, että keskimääräistä 6 prosenttia ei voida hyväksyä, kun taas afatinibillä hoidettujen potilaiden ORR oli 25 prosenttia. tutkijat olettivat, että keskimääräinen ORR 25 % ansaitsee lisätutkimuksen (vaihtoehtoinen hypoteesi).
Ensimmäisessä vaiheessa rekisteröintiä jatketaan, kunnes 7 potilasta sai vähintään yhden annoksen tutkimushoitoa ja ovat suorittaneet tutkijan suorittaman ensimmäisen kasvaimen arvioinnin (vaste arvioitavissa). Jos vastauksia ei havaita, kohortin toinen vaihe on keskeytettävä. Muussa tapauksessa kohortin yhteensä 30 potilaasta kertyy 23 ylimääräistä vastetta arvioitavissa olevaa potilasta, kun otetaan huomioon 15 % keskeyttäneiden määrästä. Nollahypoteesi hylätään, jos vaiheessa 2 havaitaan vähintään 4 vastausta.
Tutkimus jaetaan kolmeen jaksoon: seulontajakso, hoitojakso ja seurantajakso.
ORR:n ensisijainen analyysi tehdään sen jälkeen, kun kaikki tutkimushenkilöt ovat seuranneet vähintään 9 kuukautta tai he ovat lopettaneet tutkimuksen aikaisemmin. Lopullinen analyysi tehdään sen jälkeen, kun kaikki koehenkilöt ovat lopettaneet tutkimuksen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Se-Hoon Lee, MD, PhD
- Puhelinnumero: +82-10-4579-7640
- Sähköposti: sehoon.lee@samsung.com
Opiskelupaikat
-
-
-
Seoul, Etelä -Korea, 06351
- Rekrytointi
- Samsung Medical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Se-Hoon Lee, MD, PhD
- Puhelinnumero: +82-10-4579-7640
- Sähköposti: sehoon.lee@samsung.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoita ja päivää kudosten tietoon perustuva suostumuslomake (ICF) ja pääasiallinen ICF ennen tutkimuskohtaisten kelpuutusmenettelyjen aloittamista.
- Mies- tai naispuoliset osallistujat, joiden ikä on ≥18 vuotta (noudata paikallisia säännöksiä, jos tutkimukseen osallistumisen laillinen ikä on > 18 vuotta).
- Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jota ei voida hoitaa parantavalla leikkauksella tai säteilyllä.
- Kasvainkudoksesta tai verinäytteestä havaitun NRG1-fuusion dokumentaatio, mukaan lukien TruSightOncology-500, Guardant-360 tai FoundationOne®CDx (F1CDx), mutta ei niihin rajoittuen.
- Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, jonka tutkija on vahvistanut kohdan RECIST v1.1 mukaisesti
- Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio vahvistettu RECIST v1.1:tä kohti
Suostunut ja halukas tarjoamaan vaadittua kasvainkudosta, jonka määrä on riittävä (kuten on määritelty laboratoriokäsikirjassa) ja jossa on riittävä kasvainkudossisältö (hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksellä [H&E] vahvistettu). Tarvittava kasvainkudos voidaan toimittaa joko:
- Esikäsittely kasvainbiopsia vähintään yhdestä vauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka on soveltuva ydinbiopsiaan TAI
- Arkistoitu kasvainkudos, joka on kerätty biopsiasta, joka tehtiin 3 kuukauden sisällä ennen kudosluvan allekirjoittamista ja etenemisen jälkeen viimeisimmän syövän hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila (ECOG PS) 0 tai 1 seulonnassa.
Hänellä on riittävä luuydinvarasto ja elinten toiminta paikallisten laboratoriotietojen perusteella 14 päivän aikana ennen sykliä 1 päivää
- Verihiutaleiden määrä: ≥100 000/mm^3 tai ≥100 × 10^9/l (verihiutalesiirrot eivät ole sallittuja 14 päivää ennen sykliä 1 päivää 1 kelpoisuuden täyttämiseksi)
- Hemoglobiini: ≥9,0 g/dl (siirto- ja/tai kasvutekijätuki on sallittu)
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥1500/mm^3 tai ≥1,5 × 10^9/l
- Seerumin kreatiniini (SCr) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl): SCr ≤1,5 × normaalin yläraja (ULN), TAI CrCl ≥30 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai mitattu CrCl
- Aspartaattiaminotransferaasi/alaniiniaminotransferaasi: ≤3 × ULN (jos maksametastaaseja on, ≤5 × ULN)
- Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 × ULN, jos ei maksametastaaseja (<3 × ULN, jos on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä [konjugoitumaton hyperbilirubinemia] tai maksametastaasseja)
- Seerumin albumiini: ≥2,5 g/dl
- Protrombiiniaika (PT) tai PT-Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT)/PTT: ≤1,5 × ULN, paitsi potilailla, jotka saavat kumariinijohdannaisia antikoagulantteja tai muuta vastaavaa antikoagulanttihoitoa ja joilla on oltava PT-INR terapeuttisella alueella tutkijan sopivaksi katsomalla tavalla
Poissulkemiskriteerit:
- Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (mukaan lukien keuhkofibroosi tai säteilykeuhkotulehdus) on interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai sillä epäillään sellaista sairautta seulonnan aikana tehdyn kuvantamisen perusteella.
Kliinisesti vakava hengitysvaikeus (tutkijan arvioon perustuen), joka johtuu keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
- Mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD]), restriktiivinen keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio);
- Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin liittyy keuhkoja (esim. nivelreuma, Sjogrenin oireyhtymä, sarkoidoosi); TAI ennen täydellistä pneumonectomiaa.
- Saa kroonista systeemistä kortikosteroidia annoksella >10 mg prednisonia tai vastaavaa anti-inflammatorista tai mitä tahansa immunosuppressiivista hoitoa ennen ilmoittautumista. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan osallistujat, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, inhaloitavia tai paikallisia steroideja tai paikallisia steroidi-injektioita.
- Todisteet mistä tahansa leptomeningeaalisesta sairaudesta.
- Todisteet kliinisesti aktiivisesta selkäytimen puristumisesta tai aivometastaaseista.
Riittämätön huuhtelujakso ennen sykliä 1 päivää 1, määritelty seuraavasti:
- Kokoaivojen sädehoito <14 päivää tai stereotaktinen aivojen sädehoito <7 päivää;
- Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaine tai muu syöpälääke (muut syöpälääkkeet) aikaisemmasta syövän hoito-ohjelmasta tai kliinisestä tutkimuksesta (muu kuin EGFR TKI), alle 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi;
- Monoklonaaliset vasta-aineet, muut kuin immuunitarkastuspisteen estäjät, kuten bevasitsumabi (anti-VEGF) ja setuksimabi (anti-EGFR) <28 päivää;
- Immuunitarkistuspisteen estäjähoito <21 päivää;
- Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) < 28 päivää;
- Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä < 28 päivää tai palliatiivinen sädehoito < 14 päivää; tai
- Klorokiini tai hydroksiklorokiini <14 päivää.
- Aikaisempi hoito ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 3 (HER3) vasta-aineella tai topoisomeraasi I -estäjillä yhdellä aineella.
- Aiempi hoito vasta-ainelääkekonjugaatilla (ADC), joka koostuu mistä tahansa topoisomeraasi I:n estäjistä
- Onko aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), joita ei ole vielä ratkaistu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, Grade ≤1 tai lähtötilanteen mukaisesti. Tutkijan harkinnan mukaan osallistujat, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus, voivat olla kelvollisia.
Hänellä on ollut muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden aikana ennen ilmoittautumista, paitsi:
- Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä;
- Pinnalliset virtsarakon kasvaimet (Ta, Tis, T1);
- Hyvin erilaistunut kilpirauhassyöpä
- Riittävästi hoidettu kohdunkaulan intraepiteliaalinen karsinooma;
- Matalariskinen ei-metastaattinen eturauhassyöpä (Gleason-pistemäärä <7 ja paikallishoidon tai jatkuvan aktiivisen seurannan jälkeen);
- Mikä tahansa muu parantavasti hoidettu in situ sairaus.
- Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus ennen sykliä 1 Päivä 1
- Aktiivinen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio, kuten ne, joilla on serologisia todisteita virusinfektiosta 28 päivän sisällä syklin 1 päivästä 1.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Patritumabi derukstekaanihoitoryhmä
Patritumabiderukstekaani annetaan IV-infuusiona Q3W jokaisena 21 päivän syklin päivänä 1 kiinteänä annostusohjelmana 5,6 mg/kg Q3W.
|
Patritumabiderukstekaani annetaan IV-infuusiona Q3W jokaisena 21 päivän syklin päivänä 1 kiinteänä annostusohjelmana 5,6 mg/kg Q3W.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 12 kuukautta ilmoittautumisen jälkeen
|
tutkija arvioi RECIST v1.1:n mukaan
|
12 kuukautta ilmoittautumisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastauksen kesto (DoR)
Aikaikkuna: jopa 30 kuukautta
|
DoR tutkijan arvioimana RECIST v1.1:n mukaan
|
jopa 30 kuukautta
|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: jopa 30 kuukautta
|
PFS tutkijan arvioimana RECIST v1.1:n mukaan
|
jopa 30 kuukautta
|
|
Taudintorjuntanopeus (DCR)
Aikaikkuna: jopa 30 kuukautta
|
DCR tutkijan ja tutkijan RECIST v1.1:n mukaan
|
jopa 30 kuukautta
|
|
Paras prosentuaalinen muutos mitattavissa olevien kasvainten SoD:ssä
Aikaikkuna: jopa 30 kuukautta
|
SoD tutkijan arvioimana RECIST V1.1:n mukaan
|
jopa 30 kuukautta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: jopa 30 kuukautta
|
Kuolinpäivämäärää kerätään siihen asti, kunnes tutkittava keskeyttää tutkimuksen.
|
jopa 30 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisten tapahtumien ilmaantuvuus (CTCAE v5.0)
Aikaikkuna: Kohteen opiskelun alusta loppuun keskimäärin 6 kuukautta
|
Turvallisuus tutkimuksen aikana
|
Kohteen opiskelun alusta loppuun keskimäärin 6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Se-Hoon Lee, MD, PhD, Samsung Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2024-02-134
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .