Tulehdusmarkkerit sähkökonvulsiivisen hoidon (ECT) tehokkuuden ennustajina vakavaa masennusta sairastavilla potilailla (ECT MDD)

Huolimatta vaikuttavasta edistymisestä vakavan masennuksen molekyyli-, solu- ja piiritason korrelaatioiden ymmärtämisessä, tämän häiriön taustalla olevat biologiset mekanismit ovat edelleen epäselviä, mikä estää tehokkaiden uusien hoitomenetelmien kehittämisen. Yksi mahdollinen syy tähän tilanteeseen on se, että lähes kaikki tämän alan tutkimus keskittyy hermosolujen toiminnan poikkeavuuksien osallisuuteen, kun taas ei-hermosolujen, erityisesti mikroglian, osallisuutta ei ole tutkittu perusteellisesti. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että mikroglian normaalin rakenteen ja toiminnan heikkeneminen, joka johtuu joko voimakkaasta tulehdusaktivaatiosta tai näiden solujen heikkenemisestä ja vanhenemisesta, voi johtaa masennukseen ja siihen liittyviin neuroplastisuuden ja neurogeneesin heikkenemiseen. Näin ollen väitimme, että ainakin joitain masennuksen muotoja voidaan pitää mikrogliopatioina, joissa joko mikroglian aktivaatio tai mikroglian väheneminen ja suppressio muodostavat masennusoireyhtymän suoran etiologian. Tämä tarkoittaa, että masennusta ei voida hoitaa yhtenäisesti, vaan sitä tulisi hoitaa yksilöllisellä lääketieteellisellä lähestymistavalla, joka perustuu yksittäisen masentuneen potilaan mikrogliatilaan (Yirmiya et al., TiNS, 2015). Tällä ehdotuksella pyrimme luomaan perustan yksilöllisen lääketieteellisen lähestymistavan perusteelliselle tutkimukselle masennukseen, tutkimalla tulehdus-/mikrogliamarkkerien seulomiseen perustuvien masennuslääkkeiden yksilöllisen käytön etuja ja kehittämällä -taiteen työkaluja mikroglia-manipulaatioihin, joiden avulla voidaan suoraan tutkia näiden solujen syy-roolia erilaisissa masennuksen eläinmalleissa.

Pyrimme erityisesti kehittämään henkilökohtaista lähestymistapaa sähkökonvulsiivisen hoidon (ECT) hyödyntämiseen, koska alustavat löydökseemme mikroglian toimintahäiriöön liittyvän masennuksen hiirimallissa osoittavat lopullisesti, että ECT:n aiheuttama mikrogliaaktivaatio on syy-yhteydessä masennusta ehkäiseviin vaikutuksiin. tästä hoidosta. Ehdotamme translaatiolähestymistapaa, jossa arvioidaan tulehduksellisia/mikrogliaan liittyviä molekyylitekijöitä (mitattu ennen hoitoa), jotka ennustavat ECT:n tehokkuutta ja vaikuttavat siihen vakavaa masennusta sairastavilla potilailla. Erityisesti odotamme, että ECT on hyödyllisempi potilailla, joilla on alhainen tulehduksellisten/mikrogliaan liittyvien geenien ilmentyminen, ja näin ollen tämän kokeen tulosten perusteella pystymme suunnittelemaan molekyyliseulonnan ECT:n (ja mahdollisesti muidenkin) soveltuvuudesta. masennuslääketoimenpiteet) yksittäiselle masentuneelle potilaalle. Lisäksi pyrimme selvittämään ECT:n transkriptomiset vaikutukset painottaen erityisesti tulehdukseen liittyviä reittejä. Odotamme ECT:n erilaisia ​​transkriptomisia vaikutuksia potilailla, joilla on korkea vs. matala lähtötaso tulehdustila. Tulosten pitäisi edistää merkittävästi tietämyksemme molekyylimekanismeista, jotka ovat ECT:n terapeuttisten vaikutusten taustalla tietyissä masentuneiden potilaiden alaryhmissä.

Rinnakkaisissa tutkimuksissa pyrimme kehittämään molekyylityökaluja selektiiviseen ja aluespesifiseen mikroglian aktivointiin tai estoon ja käyttämään näitä työkaluja: 1) näiden manipulaatioiden vaikutusten tutkimiseen masennuksen eläinmalleissa, joihin liittyy joko mikroglian hyper- tai hypoaktiivisuutta. . 2) mikroglian kausaalisen roolin määrittäminen ECT:n masennusta ehkäisevien vaikutusten välittämisessä masennusmallissa, joka liittyy alhaiseen mikrogliastatukseen. Näiden tutkimusten tulisi täydentää kliinistä osaa ihmisillä tarjoamalla lopullista näyttöä käänteisestä U-muotoisesta tulehdustilan ja masennuksen välisestä suhteesta, mikä muodostaa perustan yksilölliselle lääketieteelliselle lähestymistavalle tähän sairauteen.