Marcatori infiammatori come predittori dell'efficacia della terapia elettroconvulsivante (ECT) nei pazienti con depressione maggiore (ECT MDD)

Nonostante gli impressionanti progressi nella nostra comprensione dei correlati molecolari, cellulari e a livello di circuito della depressione maggiore, i meccanismi biologici che causalmente sono alla base di questo disturbo rimangono poco chiari, ostacolando lo sviluppo di nuove procedure terapeutiche efficaci. Una possibile ragione di questa situazione è che quasi tutta la ricerca in quest’area si concentra sul coinvolgimento delle anomalie nel funzionamento neuronale, mentre il coinvolgimento delle cellule cerebrali non neuronali, in particolare della microglia, non è stato studiato a fondo. Studi recenti indicano che i disturbi della normale struttura e funzione delle microglia, causati da un'intensa attivazione infiammatoria o dal declino e senescenza di queste cellule, possono portare a depressione e disturbi associati alla neuroplasticità e alla neurogenesi. Di conseguenza, abbiamo sostenuto che almeno alcune forme di depressione possono essere considerate microgliopatie, in cui l’attivazione microgliale o il declino e la soppressione microgliale costituiscono l’eziologia diretta della sindrome depressiva. Ciò implica che la depressione non può essere trattata in modo uniforme ma dovrebbe piuttosto essere trattata con un approccio medico personalizzato basato sullo stato microgliale del singolo paziente depresso (Yirmiya et al., TiNS, 2015). Nella presente proposta miriamo a gettare le basi per un esame approfondito dell'approccio medico personalizzato alla depressione, esaminando i benefici dell'utilizzo personalizzato di procedure antidepressive basate sullo screening di marcatori infiammatori/microgliali e sviluppando lo stato dell'arte -strumenti artistici per le manipolazioni della microglia che consentiranno di esaminare direttamente il ruolo causale di queste cellule in vari modelli animali di depressione.

Il nostro obiettivo specifico è sviluppare un approccio personalizzato all'utilizzo della terapia elettroconvulsivante (ECT), poiché i nostri risultati preliminari in un modello murino di depressione associata a funzionalità microgliale compromessa mostrano in modo conclusivo che l'attivazione della microglia indotta da ECT è causalmente correlata agli effetti antidepressivi di questo trattamento. Proponiamo di utilizzare un approccio traslazionale, valutando i fattori molecolari correlati all'infiammazione/microglia (misurati prima del trattamento) che predicono e contribuiscono all'efficacia dell'ECT ​​nei pazienti con depressione maggiore. Nello specifico, ci aspettiamo che l'ECT ​​sia più vantaggioso nei pazienti con bassa espressione di geni correlati all'infiammazione/microglia, e quindi sulla base dei risultati di questo esperimento saremo in grado di ideare uno screening molecolare per l'idoneità dell'ECT ​​(e possibilmente altri procedure antidepressive) per il singolo paziente depresso. Inoltre, miriamo a stabilire gli effetti trascrittomici dell'ECT, con particolare enfasi sui percorsi correlati all'infiammazione. Ci aspettiamo effetti trascrittomici differenziali dell'ECT ​​nei pazienti con stato infiammatorio basale elevato rispetto a quello basso. I risultati dovrebbero contribuire in modo significativo alla nostra conoscenza riguardo ai meccanismi molecolari che sono alla base degli effetti terapeutici dell’ECT in specifici sottogruppi di pazienti depressi.

In studi paralleli miriamo a sviluppare strumenti molecolari per l'attivazione o l'inibizione selettiva e regione-specifica della microglia e ad utilizzare questi strumenti per: 1) esaminare gli effetti di queste manipolazioni in modelli animali di depressione che comportano iper o ipoattività delle microglia . 2) definire il ruolo causale della microglia nel mediare gli effetti antidepressivi dell'ECT ​​in un modello di depressione associato a un basso stato della microglia. Questi studi dovrebbero integrare la parte clinica nell’uomo, fornendo prove definitive del modello di relazione a forma di U invertita tra stato infiammatorio e depressione, che costituisce la base per l’approccio medico personalizzato a questa malattia.