Маркеры воспаления как предикторы эффективности электросудорожной терапии (ЭСТ) у пациентов с большой депрессией (ECT MDD)

Несмотря на впечатляющий прогресс в нашем понимании коррелятов большой депрессии на молекулярном, клеточном и схемном уровнях, биологические механизмы, которые причинно лежат в основе этого расстройства, остаются неясными, что препятствует разработке новых эффективных терапевтических процедур. Одной из возможных причин такой ситуации является то, что почти все исследования в этой области сосредоточены на вовлечении аномалий в функционировании нейронов, тогда как участие ненейрональных клеток головного мозга, особенно микроглии, тщательно не изучено. Недавние исследования показывают, что нарушения нормальной структуры и функции микроглии, вызванные либо интенсивной воспалительной активацией, либо упадком и старением этих клеток, могут приводить к депрессии и связанным с ней нарушениям нейропластичности и нейрогенеза. Соответственно, мы утверждали, что, по крайней мере, некоторые формы депрессии можно рассматривать как микроглиопатии, при которых либо активация микроглии, либо ее снижение и подавление микроглии составляют прямую этиологию депрессивного синдрома. Это означает, что депрессию нельзя лечить единообразно, а следует лечить с помощью персонализированного медицинского подхода, основанного на состоянии микроглии отдельного пациента с депрессией (Yirmiya et al., TiNS, 2015). В настоящем предложении мы стремимся заложить основы для тщательного изучения персонализированного медицинского подхода к депрессии, изучая преимущества персонализированного использования антидепрессивных процедур, основанных на скрининге воспалительных/микроглиальных маркеров, а также разрабатывая современные методы лечения депрессии. -арт-инструменты для манипуляций с микроглией, которые позволят напрямую изучить причинную роль этих клеток в различных моделях депрессии на животных.

Мы специально стремимся разработать персонализированный подход к использованию электросудорожной терапии (ЭСТ), поскольку наши предварительные результаты на мышиной модели депрессии, связанной с нарушением функционирования микроглии, убедительно показывают, что активация микроглии, индуцированная ЭСТ, причинно связана с антидепрессивными эффектами. этого лечения. Мы предлагаем использовать трансляционный подход для оценки молекулярных факторов, связанных с воспалением/микроглией (измеренных до лечения), которые предсказывают и способствуют эффективности ЭСТ у пациентов с большой депрессией. В частности, мы ожидаем, что ЭСТ будет более эффективной у пациентов с низкой экспрессией генов, связанных с воспалением/микроглией, и, таким образом, на основе результатов этого эксперимента мы сможем разработать молекулярный скрининг пригодности ЭСТ (и, возможно, других антидепрессивные процедуры) для отдельного пациента с депрессией. Кроме того, мы стремимся установить транскриптомные эффекты ЭСТ, уделяя особое внимание путям, связанным с воспалением. Мы ожидаем дифференциальных транскриптомных эффектов ЭСТ у пациентов с высоким и низким исходным воспалительным статусом. Результаты должны внести значительный вклад в наши знания о молекулярных механизмах, лежащих в основе терапевтических эффектов ЭСТ у определенных подгрупп пациентов с депрессией.

В параллельных исследованиях мы стремимся разработать молекулярные инструменты для избирательной и регионально-специфической активации или ингибирования микроглии и использовать эти инструменты для: 1) изучения эффектов этих манипуляций на животных моделях депрессии, которые включают либо гипер-, либо гипоактивность микроглии. . 2) определение причинной роли микроглии в обеспечении антидепрессивного эффекта ЭСТ в модели депрессии, связанной с низким статусом микроглии. Эти исследования должны дополнить клиническую часть исследований на людях, предоставив окончательные доказательства существования перевернутой U-образной формы взаимосвязи между воспалительным статусом и депрессией, которая составляет основу персонализированного медицинского подхода к этому заболеванию.