Markery stanu zapalnego jako predyktory skuteczności terapii elektrowstrząsami (ECT) u pacjentów z dużą depresją (ECT MDD)

Pomimo imponującego postępu w zrozumieniu molekularnych, komórkowych i obwodowych korelatów dużej depresji, mechanizmy biologiczne leżące u podstaw tego zaburzenia pozostają niejasne, co utrudnia rozwój skutecznych, nowych procedur terapeutycznych. Jedną z możliwych przyczyn tej sytuacji jest to, że prawie wszystkie badania w tej dziedzinie skupiają się na udziale nieprawidłowości w funkcjonowaniu neuronów, podczas gdy udział nieneuronalnych komórek mózgowych, zwłaszcza mikrogleju, nie został dokładnie zbadany. Ostatnie badania wskazują, że zaburzenia normalnej struktury i funkcji mikrogleju, spowodowane albo intensywną aktywacją zapalną, albo spadkiem i starzeniem się tych komórek, mogą prowadzić do depresji i związanych z nią zaburzeń neuroplastyczności i neurogenezy. W związku z tym argumentowaliśmy, że przynajmniej niektóre formy depresji można uznać za mikrogliopatie, w których albo aktywacja mikrogleju, albo zanik i supresja mikrogleju stanowią bezpośrednią etiologię zespołu depresyjnego. Oznacza to, że depresji nie można leczyć jednolicie, lecz należy ją leczyć w oparciu o spersonalizowane podejście medyczne oparte na stanie mikrogleju konkretnego pacjenta z depresją (Yirmiya i in., TiNS, 2015). W obecnym wniosku naszym celem jest położenie podwalin pod dokładne zbadanie spersonalizowanego medycznego podejścia do depresji poprzez zbadanie korzyści płynących ze spersonalizowanego stosowania procedur przeciwdepresyjnych opartych na badaniach przesiewowych pod kątem markerów stanu zapalnego/mikrogleju oraz poprzez opracowanie najnowocześniejszych metod leczenia depresji. -sztuka narzędzi do manipulacji mikroglejem, które pozwolą bezpośrednio zbadać przyczynową rolę tych komórek w różnych zwierzęcych modelach depresji.

Naszym celem jest w szczególności opracowanie spersonalizowanego podejścia do stosowania terapii elektrowstrząsami (ECT), ponieważ nasze wstępne ustalenia na mysim modelu depresji związanej z zaburzeniami funkcjonowania mikrogleju jednoznacznie pokazują, że indukowana przez EW aktywacja mikrogleju jest przyczynowo powiązana z działaniem przeciwdepresyjnym tego leczenia. Proponujemy zastosować podejście translacyjne, oceniając czynniki molekularne związane ze stanem zapalnym/mikroglejem (mierzone przed leczeniem), które przewidują skuteczność EW u pacjentów z dużą depresją i przyczyniają się do niej. W szczególności spodziewamy się, że EW będzie bardziej korzystna u pacjentów z niską ekspresją genów związanych z zapaleniem/mikroglejem, a zatem w oparciu o wyniki tego eksperymentu będziemy w stanie opracować molekularne badania przesiewowe pod kątem przydatności EW (i ewentualnie innych procedury antydepresyjne) dla indywidualnego pacjenta z depresją. Ponadto naszym celem jest ustalenie transkryptomicznego działania EW, ze szczególnym uwzględnieniem szlaków związanych ze stanem zapalnym. Oczekujemy zróżnicowanego wpływu transkryptomicznego EW u pacjentów z wysokim i niskim wyjściowym stanem zapalnym. Wyniki powinny znacząco wzbogacić naszą wiedzę na temat mechanizmów molekularnych leżących u podstaw terapeutycznych efektów EW w określonych podgrupach pacjentów z depresją.

W równoległych badaniach naszym celem jest opracowanie narzędzi molekularnych do selektywnej i specyficznej dla regionu aktywacji lub hamowania mikrogleju oraz wykorzystanie tych narzędzi do: 1) zbadania skutków tych manipulacji w zwierzęcych modelach depresji, które obejmują hiper- lub hipoaktywność mikrogleju . 2) zdefiniowanie przyczynowej roli mikrogleju w pośredniczeniu w przeciwdepresyjnym działaniu EW w modelu depresji związanym z niskim stanem mikrogleju. Badania te powinny uzupełnić część kliniczną u ludzi, dostarczając ostatecznych dowodów na wzór odwróconej litery U pomiędzy stanem zapalnym a depresją, który stanowi podstawę spersonalizowanego podejścia medycznego do tej choroby.