Entzündungsmarker als Prädiktoren für die Wirksamkeit der Elektrokrampftherapie (EKT) bei Patienten mit schwerer Depression (ECT MDD)

Trotz beeindruckender Fortschritte in unserem Verständnis der molekularen, zellulären und kreislaufbezogenen Zusammenhänge schwerer Depressionen bleiben die biologischen Mechanismen, die dieser Störung zugrunde liegen, unklar und behindern die Entwicklung wirksamer neuartiger Therapieverfahren. Ein möglicher Grund für diese Situation ist, dass sich fast alle Forschungen in diesem Bereich auf die Beteiligung von Anomalien an der neuronalen Funktion konzentrieren, während die Beteiligung nicht-neuronaler Gehirnzellen, insbesondere Mikroglia, nicht gründlich untersucht wurde. Jüngste Studien weisen darauf hin, dass Beeinträchtigungen der normalen Struktur und Funktion von Mikroglia, die entweder durch eine intensive Entzündungsaktivierung oder durch den Rückgang und die Seneszenz dieser Zellen verursacht werden, zu Depressionen und damit verbundenen Beeinträchtigungen der Neuroplastizität und Neurogenese führen können. Dementsprechend argumentierten wir, dass zumindest einige Formen der Depression als Mikrogliopathien betrachtet werden können, bei denen entweder die Aktivierung oder der Rückgang und die Unterdrückung der Mikroglia die direkte Ätiologie des depressiven Syndroms darstellen. Dies impliziert, dass Depressionen nicht einheitlich behandelt werden können, sondern vielmehr durch einen personalisierten medizinischen Ansatz behandelt werden sollten, der auf dem Mikroglia-Status des einzelnen depressiven Patienten basiert (Yirmiya et al., TiNS, 2015). Mit dem aktuellen Vorschlag wollen wir den Grundstein für eine gründliche Untersuchung des personalisierten medizinischen Ansatzes bei Depressionen legen, indem wir die Vorteile des personalisierten Einsatzes antidepressiver Verfahren auf der Grundlage des Screenings auf Entzündungs-/Mikroglia-Marker untersuchen und den Stand der Technik entwickeln -Kunstwerkzeuge für Mikroglia-Manipulationen, die es ermöglichen, die kausale Rolle dieser Zellen in verschiedenen Tiermodellen der Depression direkt zu untersuchen.

Unser Ziel ist es insbesondere, einen personalisierten Ansatz für den Einsatz der Elektrokrampftherapie (ECT) zu entwickeln, da unsere vorläufigen Ergebnisse in einem Mausmodell von Depressionen im Zusammenhang mit beeinträchtigter Mikroglia-Funktion schlüssig zeigen, dass die ECT-induzierte Mikroglia-Aktivierung in einem kausalen Zusammenhang mit den antidepressiven Wirkungen steht dieser Behandlung. Wir schlagen vor, einen translationalen Ansatz zu verwenden und die entzündlichen/mikrogliabedingten molekularen Faktoren (gemessen vor der Behandlung) zu bewerten, die die Wirksamkeit der EKT bei Patienten mit schwerer Depression vorhersagen und dazu beitragen. Insbesondere gehen wir davon aus, dass die EKT bei Patienten mit geringer Expression von Entzündungs-/Mikroglia-bezogenen Genen vorteilhafter sein wird. Basierend auf den Ergebnissen dieses Experiments werden wir daher in der Lage sein, ein molekulares Screening auf die Eignung der EKT (und möglicherweise anderer) zu entwickeln Antidepressiva) für den einzelnen depressiven Patienten. Darüber hinaus wollen wir die transkriptomischen Effekte der ECT ermitteln, mit besonderem Schwerpunkt auf entzündungsbedingten Signalwegen. Wir erwarten unterschiedliche transkriptomische Effekte der ECT bei Patienten mit hohem oder niedrigem Ausgangsentzündungsstatus. Die Ergebnisse sollten wesentlich zu unserem Wissen über die molekularen Mechanismen beitragen, die den therapeutischen Wirkungen der EKT bei bestimmten Untergruppen depressiver Patienten zugrunde liegen.

In parallelen Studien wollen wir molekulare Werkzeuge für die selektive und regionalspezifische Aktivierung oder Hemmung von Mikroglia entwickeln und diese Werkzeuge verwenden, um: 1) die Auswirkungen dieser Manipulationen in Tiermodellen von Depressionen zu untersuchen, die entweder eine Hyper- oder Hypoaktivität von Mikroglia beinhalten . 2) Definition der kausalen Rolle von Mikroglia bei der Vermittlung der antidepressiven Wirkung von ECT in einem Depressionsmodell, das mit einem niedrigen Mikroglia-Status verbunden ist. Diese Studien sollten den klinischen Teil am Menschen ergänzen, indem sie endgültige Beweise für das umgekehrte U-förmige Muster der Beziehungen zwischen Entzündungsstatus und Depression liefern, das die Grundlage für den personalisierten medizinischen Ansatz für diese Krankheit bildet.