Marqueurs inflammatoires comme prédicteurs de l'efficacité de la thérapie par électrochocs (ECT) chez les patients atteints de dépression majeure (ECT MDD)

Malgré des progrès impressionnants dans notre compréhension des corrélats moléculaires, cellulaires et au niveau des circuits de la dépression majeure, les mécanismes biologiques qui sont à l'origine de ce trouble restent flous, ce qui empêche le développement de nouvelles procédures thérapeutiques efficaces. Une raison possible de cette situation est que presque toutes les recherches dans ce domaine se concentrent sur l'implication d'anomalies dans le fonctionnement neuronal, alors que l'implication des cellules cérébrales non neuronales, en particulier les microglies, n'a pas été étudiée de manière approfondie. Des études récentes indiquent que des altérations de la structure et de la fonction normales des microglies, provoquées soit par une activation inflammatoire intense, soit par le déclin et la sénescence de ces cellules, peuvent conduire à une dépression et à des altérations associées de la neuroplasticité et de la neurogenèse. En conséquence, nous avons soutenu qu'au moins certaines formes de dépression peuvent être considérées comme des microgliopathies, dans lesquelles l'activation microgliale ou le déclin et la suppression microgliales constituent l'étiologie directe du syndrome dépressif. Cela implique que la dépression ne peut pas être traitée de manière uniforme mais doit plutôt être traitée par une approche médicale personnalisée basée sur l'état microglial de chaque patient déprimé (Yirmiya et al., TiNS, 2015). Dans la proposition actuelle, nous visons à jeter les bases d'un examen approfondi de l'approche médicale personnalisée de la dépression, en examinant les avantages de l'utilisation personnalisée de procédures antidépressives basées sur le dépistage des marqueurs inflammatoires/microgliaux, et en développant l'état des connaissances. -des outils artistiques pour les manipulations des microglies qui permettront d'examiner directement le rôle causal de ces cellules dans divers modèles animaux de dépression.

Nous visons spécifiquement à développer une approche personnalisée de l'utilisation de la thérapie électroconvulsive (ECT), car nos résultats préliminaires dans un modèle murin de dépression associée à un fonctionnement microglial altéré montrent de manière concluante que l'activation des microglies induite par l'ECT ​​est causalement liée aux effets antidépresseurs. de ce traitement. Nous proposons d'utiliser une approche translationnelle, évaluant les facteurs moléculaires liés à l'inflammation/aux microglies (mesurés avant le traitement) qui prédisent et contribuent à l'efficacité de l'ECT ​​chez les patients atteints de dépression majeure. Plus précisément, nous nous attendons à ce que l'ECT ​​soit plus bénéfique chez les patients présentant une faible expression de gènes liés à l'inflammation/aux microglies, et donc, sur la base des résultats de cette expérience, nous serons en mesure de concevoir un dépistage moléculaire de l'adéquation de l'ECT ​​(et éventuellement d'autres procédures antidépressives) pour chaque patient déprimé. De plus, nous visons à établir les effets transcriptomiques de l'ECT, avec un accent particulier sur les voies liées à l'inflammation. Nous nous attendons à des effets transcriptomiques différentiels de l'ECT ​​chez les patients présentant un état inflammatoire de base élevé ou faible. Les résultats devraient contribuer de manière significative à notre connaissance des mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets thérapeutiques de l'ECT ​​dans des sous-groupes spécifiques de patients déprimés.

Dans des études parallèles, nous visons à développer des outils moléculaires pour l'activation ou l'inhibition sélective et spécifique à une région des microglies et à utiliser ces outils pour : 1) examiner les effets de ces manipulations dans des modèles animaux de dépression impliquant une hyper-ou une hypo-activité des microglies. . 2) définir le rôle causal de la microglie dans la médiation des effets antidépresseurs de l'ECT ​​dans un modèle de dépression associé à un faible statut microglie. Ces études devraient compléter la partie clinique chez l'homme, en apportant la preuve définitive du schéma en forme de U inversé des relations entre état inflammatoire et dépression, qui constitue la base de l'approche médicale personnalisée de cette maladie.