大うつ病患者における電気けいれん療法 (ECT) の有効性の予測因子としての炎症マーカー (ECT MDD)

大うつ病の分子、細胞、回路レベルの相関関係についての理解は目覚ましい進歩を遂げているにもかかわらず、この障害の原因の根底にある生物学的メカニズムは依然として不明瞭であり、効果的な新規治療法の開発を妨げています。 この状況の考えられる理由の 1 つは、この分野のほとんどすべての研究がニューロン機能の異常の関与に焦点を当てているのに対し、非ニューロン脳細胞、特にミクログリアの関与は徹底的に調査されていないことです。 最近の研究では、ミクログリアの正常な構造と機能の障害が、激しい炎症活性化またはこれらの細胞の衰退と老化のいずれかによって引き起こされ、うつ病やそれに関連する神経可塑性や神経新生の障害につながる可能性があることが示されています。 したがって、少なくとも一部のうつ病はミクログリアの活性化またはミクログリアの減少と抑制のいずれかがうつ病症候群の直接の病因を構成するミクログリア症であると考えられると我々は主張した。 これは、うつ病を一律に治療することはできず、むしろ個々のうつ病患者のミクログリアの状態に基づいた個別の医療アプローチによって治療する必要があることを意味します（Yirmiya et al.、TiNS、2015）。 現在の提案では、炎症性/ミクログリアマーカーのスクリーニングに基づいて抗うつ処置を個別に利用する利点を検討し、最新の治療法を開発することによって、うつ病に対する個別化された医療アプローチの徹底的な検討の基礎を築くことを目的としています。 - うつ病のさまざまな動物モデルにおけるこれらの細胞の因果的役割を直接調べることを可能にするミクログリア操作のための技術ツール。

私たちは、電気けいれん療法（ECT）の利用に対する個別化されたアプローチを開発することを特に目指しています。なぜなら、ミクログリアの機能障害に関連するうつ病のマウスモデルにおける私たちの予備的発見は、ECTによるミクログリアの活性化が抗うつ効果と因果関係があることを決定的に示しているからです。この治療法。 私たちは、大うつ病患者におけるECTの有効性を予測し、それに寄与する炎症性/ミクログリア関連分子因子（治療前に測定）を評価するトランスレーショナルアプローチの利用を提案します。 具体的には、炎症性遺伝子/ミクログリア関連遺伝子の発現が低い患者では、ECT がより有益であると我々は予想しており、したがって、この実験の結果に基づいて、ECT (およびおそらく他の遺伝子の適合性) の分子スクリーニングを考案できるでしょう。個々のうつ病患者に対する抗うつ処置）。 さらに、特に炎症関連経路に重点を置いて、ECT のトランスクリプトーム効果を確立することを目指しています。 ベースラインの炎症状態が高い患者と低い患者では、ECT の異なるトランスクリプトーム効果が期待されます。 この結果は、うつ病患者の特定のサブグループにおけるECTの治療効果の根底にある分子機構に関する我々の知識に大きく貢献するはずである。

並行研究として、我々は、選択的かつ領域特異的なミクログリアの活性化または阻害のための分子ツールを開発し、これらのツールを次の目的で使用することを目指しています。 1) ミクログリアの活性亢進または活性低下が関与するうつ病の動物モデルにおけるこれらの操作の効果を調べる。 ２）ミクログリアの状態が低いことに関連するうつ病モデルにおけるＥＣＴの抗うつ効果の媒介におけるミクログリアの因果的役割を定義する。 これらの研究は、炎症状態とうつ病の間の関係の逆U字型パターンの決定的な証拠を提供することにより、ヒトにおける臨床部分を補完するものであり、この疾患に対する個別化された医学的アプローチの基礎を構成するものである。