Zánětlivé markery jako prediktory účinnosti elektrokonvulzivní terapie (ECT) u pacientů s velkou depresí (ECT MDD)

Navzdory působivému pokroku v našem chápání molekulárních, buněčných a okruhových korelátů velké deprese zůstávají biologické mechanismy, které kauzálně stojí za touto poruchou, nejasné, což brání vývoji účinných nových terapeutických postupů. Jedním z možných důvodů této situace je, že téměř veškerý výzkum v této oblasti se zaměřuje na zapojení abnormalit do fungování neuronů, zatímco zapojení neneuronálních mozkových buněk, zejména mikroglií, nebylo důkladně prozkoumáno. Nedávné studie naznačují, že poškození normální struktury a funkce mikroglií, způsobené buď intenzivní zánětlivou aktivací nebo poklesem a stárnutím těchto buněk, může vést k depresi a souvisejícím poruchám neuroplasticity a neurogeneze. V souladu s tím jsme tvrdili, že alespoň některé formy deprese mohou být považovány za mikrogliopatie, ve kterých buď mikrogliální aktivace nebo mikrogliální pokles a suprese tvoří přímou etiologii depresivního syndromu. To znamená, že depresi nelze léčit jednotně, ale měla by být spíše léčena personalizovaným lékařským přístupem založeným na mikrogliálním stavu jednotlivého depresivního pacienta (Yirmiya et al., TiNS, 2015). V současném návrhu se snažíme položit základy pro důkladné prozkoumání personalizovaného lékařského přístupu k depresi zkoumáním výhod personalizovaného využití antidepresivních postupů založených na screeningu zánětlivých/mikrogliálních markerů a rozvojem nejmodernějšího -umělecké nástroje pro manipulace s mikrogliemi, které umožní přímo zkoumat kauzální roli těchto buněk v různých zvířecích modelech deprese.

Naším cílem je konkrétně vyvinout personalizovaný přístup k využití elektrokonvulzivní terapie (ECT), protože naše předběžné poznatky na myším modelu deprese spojené s narušeným fungováním mikroglií přesvědčivě ukazují, že aktivace mikroglií vyvolaná ECT je v příčinné souvislosti s antidepresivními účinky. této léčby. Navrhujeme použít translační přístup, který hodnotí molekulární faktory související se zánětem/mikroglií (měřené před léčbou), které předpovídají a přispívají k účinnosti ECT u pacientů s velkou depresí. Konkrétně očekáváme, že ECT bude prospěšnější u pacientů s nízkou expresí zánětlivých/mikrogliových genů, a tak na základě zjištění tohoto experimentu budeme schopni navrhnout molekulární screening vhodnosti ECT (a případně dalších antidepresivní postupy) pro jednotlivého depresivního pacienta. Dále se zaměřujeme na stanovení transkriptomických účinků ECT se zvláštním důrazem na dráhy související se zánětem. Očekáváme rozdílné transkriptomické účinky ECT u pacientů s vysokým vs. nízkým výchozím zánětlivým stavem. Výsledky by měly významně přispět k našim znalostem o molekulárních mechanismech, které jsou základem terapeutických účinků ECT u specifických podskupin pacientů s depresí.

V paralelních studiích se snažíme vyvinout molekulární nástroje pro selektivní a oblastně specifickou aktivaci nebo inhibici mikroglií a použít tyto nástroje pro: 1) zkoumání účinků těchto manipulací na zvířecích modelech deprese, které zahrnují buď hyper- nebo hypo-aktivitu mikroglií . 2) definování kauzální role mikroglie při zprostředkování antidepresivních účinků ECT v modelu deprese spojené s nízkým stavem mikroglie. Tyto studie by měly doplnit klinickou část u lidí tím, že poskytnou definitivní důkaz o vzoru vztahu mezi zánětlivým stavem a depresí ve tvaru obráceného písmene U, který tvoří základ pro personalizovaný lékařský přístup k této nemoci.