Ontstekingsmarkers als voorspellers van de werkzaamheid van elektroconvulsietherapie (ECT) bij patiënten met ernstige depressie (ECT MDD)

Ondanks indrukwekkende vooruitgang in ons begrip van de moleculaire, cellulaire en circuit-niveau correlaten van ernstige depressies, blijven de biologische mechanismen die causaal ten grondslag liggen aan deze stoornis onduidelijk, waardoor de ontwikkeling van effectieve nieuwe therapeutische procedures wordt belemmerd. Een mogelijke reden voor deze situatie is dat bijna al het onderzoek op dit gebied zich richt op de betrokkenheid van afwijkingen bij het neuronale functioneren, terwijl de betrokkenheid van niet-neuronale hersencellen, met name microglia, niet grondig is onderzocht. Recente onderzoeken geven aan dat stoornissen in de normale structuur en functie van microglia, veroorzaakt door intense ontstekingsactivatie of door achteruitgang en veroudering van deze cellen, kunnen leiden tot depressie en daarmee samenhangende stoornissen in neuroplasticiteit en neurogenese. Dienovereenkomstig hebben we betoogd dat ten minste enkele vormen van depressie kunnen worden beschouwd als microgliopathieën, waarbij ofwel microgliale activatie ofwel microgliale achteruitgang en onderdrukking de directe etiologie van het depressieve syndroom vormen. Dit impliceert dat depressie niet op uniforme wijze kan worden behandeld, maar eerder moet worden behandeld door middel van een gepersonaliseerde medische benadering, gebaseerd op de microgliale status van de individuele depressieve patiënt (Yirmiya et al., TiNS, 2015). Met het huidige voorstel willen we de basis leggen voor een grondig onderzoek van de gepersonaliseerde medische benadering van depressie, door de voordelen te onderzoeken van het gepersonaliseerde gebruik van antidepressieve procedures op basis van screening op inflammatoire/microgliale markers, en door de ontwikkeling van state-of-the-art -kunstwerktuigen voor microglia-manipulaties die het mogelijk zullen maken om de causale rol van deze cellen in verschillende diermodellen van depressie rechtstreeks te onderzoeken.

We streven er specifiek naar om een ​​gepersonaliseerde aanpak te ontwikkelen voor het gebruik van elektroconvulsietherapie (ECT), omdat onze voorlopige bevindingen in een muismodel van depressie geassocieerd met verminderde microglia-functie overtuigend aantonen dat ECT-geïnduceerde microglia-activatie causaal verband houdt met de antidepressieve effecten. van deze behandeling. Wij stellen voor om een ​​translationele benadering te gebruiken, waarbij de inflammatoire/microglia-gerelateerde moleculaire factoren (gemeten vóór de behandeling) worden beoordeeld die de werkzaamheid van ECT bij patiënten met ernstige depressie voorspellen en eraan bijdragen. Concreet verwachten we dat ECT gunstiger zal zijn bij patiënten met een lage expressie van inflammatoire/microglia-gerelateerde genen, en dus zullen we op basis van de bevindingen van dit experiment een moleculaire screening kunnen bedenken voor de geschiktheid van ECT (en mogelijk andere antidepressiva) voor de individuele depressieve patiënt. Bovendien willen we de transcriptomische effecten van ECT vaststellen, met een bijzondere nadruk op ontstekingsgerelateerde routes. We verwachten differentiële transcriptomische effecten van ECT bij patiënten met een hoge versus lage ontstekingsstatus bij aanvang. De resultaten zouden aanzienlijk moeten bijdragen aan onze kennis over de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de therapeutische effecten van ECT bij specifieke subgroepen van depressieve patiënten.

In parallelle studies willen we moleculaire hulpmiddelen ontwikkelen voor selectieve en regiospecifieke activering of remming van microglia en deze hulpmiddelen gebruiken voor: 1) het onderzoeken van de effecten van deze manipulaties in diermodellen van depressie waarbij hyper- of hypoactiviteit van microglia betrokken is . 2) het definiëren van de causale rol van microglia bij het mediëren van de antidepressieve effecten van ECT in een depressiemodel geassocieerd met een lage microglia-status. Deze onderzoeken zouden het klinische deel bij mensen moeten aanvullen door definitief bewijs te leveren voor het omgekeerde U-vormige patroon van relaties tussen ontstekingsstatus en depressie, dat de basis vormt voor de gepersonaliseerde medische benadering van deze ziekte.