Inflammatoriske markører som prediktorer for effekten av elektrokonvulsiv terapi (ECT) hos pasienter med alvorlig depresjon (ECT MDD)

Til tross for imponerende fremgang i vår forståelse av de molekylære, cellulære og kretsnivå-korrelatene til alvorlig depresjon, forblir de biologiske mekanismene som forårsaker denne lidelsen uklare, noe som hindrer utviklingen av effektive nye terapeutiske prosedyrer. En mulig årsak til denne situasjonen er at nesten all forskning på dette området fokuserer på involvering av abnormiteter i nevronal funksjon, mens involvering av ikke-nevronale hjerneceller, spesielt mikroglia, ikke har blitt grundig undersøkt. Nyere studier indikerer at svekkelser av den normale strukturen og funksjonen til mikroglia, forårsaket av enten intens inflammatorisk aktivering eller av nedgang og alderdom av disse cellene, kan føre til depresjon og tilhørende svekkelser i nevroplastisitet og nevrogenese. Følgelig hevdet vi at i det minste noen former for depresjon kan betraktes som mikrogliopatier, der enten mikroglial aktivering eller mikroglial nedgang og undertrykkelse utgjør den direkte etiologien til det depressive syndromet. Dette innebærer at depresjon ikke kan behandles enhetlig, men snarere bør behandles med en personlig medisinsk tilnærming basert på mikroglialstatusen til den enkelte deprimerte pasient (Yirmiya et al., TiNS, 2015). I det nåværende forslaget tar vi sikte på å legge grunnlaget for en grundig undersøkelse av den personlige medisinske tilnærmingen til depresjon, ved å undersøke fordelene med personlig bruk av antidepressive prosedyrer basert på screening for inflammatoriske/mikrogliale markører, og ved å utvikle state-of-the -kunstverktøy for mikroglia-manipulasjoner som gjør det mulig å direkte undersøke årsaksrollen til disse cellene i forskjellige dyremodeller av depresjon.

Vi har spesifikt som mål å utvikle en personlig tilnærming til bruk av elektrokonvulsiv terapi (ECT), fordi våre foreløpige funn i en musemodell av depresjon assosiert med nedsatt mikroglia-funksjon viser entydig at ECT-indusert mikroglia-aktivering er kausalt relatert til de antidepressive effektene. av denne behandlingen. Vi foreslår å bruke en translasjonstilnærming, som vurderer de inflammatoriske/mikroglia-relaterte molekylære faktorene (målt før behandling) som forutsier og bidrar til effekten av ECT hos pasienter med alvorlig depresjon. Spesifikt forventer vi at ECT vil være mer fordelaktig hos pasienter med lav ekspresjon av inflammatoriske/mikroglia-relaterte gener, og derfor vil vi basert på funnene fra dette eksperimentet være i stand til å utarbeide en molekylær screening for egnetheten av ECT (og evt. antidepressive prosedyrer) for den enkelte deprimerte pasient. Videre tar vi sikte på å etablere de transkriptomiske effektene av ECT, med spesiell vekt på inflammatorisk-relaterte veier. Vi forventer differensielle transkriptomiske effekter av ECT hos pasienter med høy vs. lav baseline inflammatorisk status. Resultatene bør i betydelig grad bidra til vår kunnskap om de molekylære mekanismene som ligger til grunn for de terapeutiske effektene av ECT i spesifikke undergrupper av deprimerte pasienter.

I parallelle studier tar vi sikte på å utvikle molekylære verktøy for selektiv og regionspesifikk mikroglia-aktivering eller -hemming og å bruke disse verktøyene for: 1) å undersøke effekten av disse manipulasjonene i dyremodeller av depresjon som involverer enten hyper- eller hypoaktivitet av mikroglia . 2) definere årsaksrollen til mikroglia i å formidle de antidepressive effektene av ECT i en depresjonsmodell assosiert med lav mikrogliastatus. Disse studiene bør utfylle den kliniske delen hos mennesker, ved å gi definitive bevis for det inverterte U-formede mønsteret av sammenhenger mellom inflammatorisk status og depresjon, som utgjør grunnlaget for den personlige medisinske tilnærmingen til denne sykdommen.