Marcadores inflamatorios como predictores de la eficacia de la terapia electroconvulsiva (TEC) en pacientes con depresión mayor (ECT MDD)

A pesar de los impresionantes avances en nuestra comprensión de los correlatos moleculares, celulares y a nivel de circuito de la depresión mayor, los mecanismos biológicos que subyacen causalmente a este trastorno siguen sin estar claros, lo que dificulta el desarrollo de nuevos procedimientos terapéuticos eficaces. Una posible razón de esta situación es que casi todas las investigaciones en esta área se centran en la implicación de anomalías en el funcionamiento neuronal, mientras que la implicación de células cerebrales no neuronales, en particular la microglía, no se ha investigado en profundidad. Estudios recientes indican que las alteraciones de la estructura y función normales de la microglía, causadas por una intensa activación inflamatoria o por el deterioro y la senescencia de estas células, pueden provocar depresión y alteraciones asociadas en la neuroplasticidad y la neurogénesis. En consecuencia, argumentamos que al menos algunas formas de depresión pueden considerarse microgliopatías, en las que la activación microglial o la disminución y supresión microglial constituyen la etiología directa del síndrome depresivo. Esto implica que la depresión no puede tratarse de manera uniforme, sino que debe tratarse mediante un enfoque médico personalizado basado en el estado microglial de cada paciente deprimido (Yirmiya et al., TiNS, 2015). En la propuesta actual pretendemos sentar las bases para un examen exhaustivo del enfoque médico personalizado de la depresión, examinando los beneficios de la utilización personalizada de procedimientos antidepresivos basados ​​en la detección de marcadores inflamatorios/microgliales y desarrollando el estado de la -Herramientas de última generación para manipulaciones de microglía que permitirán examinar directamente el papel causal de estas células en varios modelos animales de depresión.

Nuestro objetivo específico es desarrollar un enfoque personalizado para la utilización de la terapia electroconvulsiva (TEC), porque nuestros hallazgos preliminares en un modelo de ratón de depresión asociada con un funcionamiento deficiente de la microglía muestran de manera concluyente que la activación de la microglía inducida por la TEC está causalmente relacionada con los efectos antidepresivos. de este tratamiento. Proponemos utilizar un enfoque traslacional, evaluando los factores moleculares inflamatorios/relacionados con la microglía (medidos antes del tratamiento) que predicen y contribuyen a la eficacia de la TEC en pacientes con depresión mayor. Específicamente, esperamos que la TEC sea más beneficiosa en pacientes con baja expresión de genes inflamatorios/relacionados con la microglía y, por lo tanto, en base a los hallazgos de este experimento, podremos idear un cribado molecular para determinar la idoneidad de la TEC (y posiblemente otras procedimientos antidepresivos) para el paciente deprimido individual. Además, nuestro objetivo es establecer los efectos transcriptómicos de la TEC, con especial énfasis en las vías relacionadas con la inflamación. Esperamos efectos transcriptómicos diferenciales de la TEC en pacientes con estado inflamatorio inicial alto versus bajo. Los resultados deberían contribuir significativamente a nuestro conocimiento sobre los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos terapéuticos de la TEC en subgrupos específicos de pacientes deprimidos.

En estudios paralelos, nuestro objetivo es desarrollar herramientas moleculares para la activación o inhibición selectiva y específica de la microglía y utilizar estas herramientas para: 1) examinar los efectos de estas manipulaciones en modelos animales de depresión que involucran hiper o hipoactividad de la microglía. . 2) definir el papel causal de la microglía en la mediación de los efectos antidepresivos de la TEC en un modelo de depresión asociado con un estado bajo de microglía. Estos estudios deberían complementar la parte clínica en humanos, proporcionando evidencia definitiva del patrón de relaciones en forma de U invertida entre el estado inflamatorio y la depresión, que constituye la base para el abordaje médico personalizado de esta enfermedad.