Marcadores inflamatórios como preditores da eficácia da eletroconvulsoterapia (ECT) em pacientes com depressão maior (ECT MDD)

Apesar do progresso impressionante na nossa compreensão dos correlatos moleculares, celulares e de nível de circuito da depressão maior, os mecanismos biológicos que estão causalmente subjacentes a esta doença permanecem obscuros, dificultando o desenvolvimento de novos procedimentos terapêuticos eficazes. Uma possível razão para esta situação é que quase toda a investigação nesta área se concentra no envolvimento de anomalias no funcionamento neuronal, enquanto o envolvimento de células cerebrais não neuronais, particularmente a microglia, não foi completamente investigado. Estudos recentes indicam que deficiências na estrutura e função normais da microglia, causadas por intensa ativação inflamatória ou pelo declínio e senescência destas células, podem levar à depressão e deficiências associadas na neuroplasticidade e na neurogênese. Assim, argumentamos que pelo menos algumas formas de depressão podem ser consideradas microgliopatias, nas quais a ativação microglial ou o declínio e supressão microglial constituem a etiologia direta da síndrome depressiva. Isto implica que a depressão não pode ser tratada uniformemente, mas deve ser tratada por uma abordagem médica personalizada baseada no estado microglial de cada paciente deprimido (Yirmiya et al., TiNS, 2015). Na presente proposta pretendemos estabelecer as bases para um exame aprofundado da abordagem médica personalizada à depressão, examinando os benefícios da utilização personalizada de procedimentos antidepressivos baseados no rastreio de marcadores inflamatórios/microgliais, e desenvolvendo o estado da -ferramentas artísticas para manipulações de microglia que permitirão examinar diretamente o papel causal dessas células em vários modelos animais de depressão.

Nosso objetivo específico é desenvolver uma abordagem personalizada para a utilização da terapia eletroconvulsiva (ECT), porque nossas descobertas preliminares em um modelo de depressão em camundongos associados ao funcionamento prejudicado da microglia mostram conclusivamente que a ativação da microglia induzida pela ECT está causalmente relacionada aos efeitos antidepressivos. deste tratamento. Propomos utilizar uma abordagem translacional, avaliando os fatores moleculares inflamatórios/relacionados à microglia (medidos antes do tratamento) que predizem e contribuem para a eficácia da ECT em pacientes com depressão maior. Especificamente, esperamos que a ECT seja mais benéfica em pacientes com baixa expressão de genes inflamatórios/relacionados à microglia e, assim, com base nos resultados deste experimento, seremos capazes de elaborar uma triagem molecular para a adequação da ECT (e possivelmente de outros procedimentos antidepressivos) para o paciente deprimido individual. Além disso, pretendemos estabelecer os efeitos transcriptômicos da ECT, com ênfase particular nas vias relacionadas à inflamação. Esperamos efeitos transcriptômicos diferenciais da ECT em pacientes com estado inflamatório basal alto vs. Os resultados devem contribuir significativamente para o nosso conhecimento sobre os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos terapêuticos da ECT em subgrupos específicos de pacientes deprimidos.

Em estudos paralelos, pretendemos desenvolver ferramentas moleculares para ativação ou inibição seletiva e específica da região da microglia e usar essas ferramentas para: 1) examinar os efeitos dessas manipulações em modelos animais de depressão que envolvem hiper ou hipoatividade da microglia . 2) definir o papel causal da microglia na mediação dos efeitos antidepressivos da ECT em um modelo de depressão associado ao baixo status da microglia. Estes estudos deverão complementar a parte clínica em humanos, fornecendo evidências definitivas do padrão em forma de U invertido das relações entre o estado inflamatório e a depressão, que constitui a base para a abordagem médica personalizada desta doença.