Inflammatoriske markører som forudsigere for effektiviteten af ​​elektrokonvulsiv terapi (ECT) hos patienter med svær depression (ECT MDD)

På trods af imponerende fremskridt i vores forståelse af de molekylære, cellulære og kredsløbsmæssige korrelater af svær depression, forbliver de biologiske mekanismer, der kausalt ligger til grund for denne lidelse, uklare, hvilket hindrer udviklingen af ​​effektive nye terapeutiske procedurer. En mulig årsag til denne situation er, at næsten al forskning på dette område fokuserer på involvering af abnormiteter i neuronal funktion, hvorimod involvering af ikke-neuronale hjerneceller, især mikroglia, ikke er blevet grundigt undersøgt. Nylige undersøgelser viser, at svækkelse af den normale struktur og funktion af mikroglia, forårsaget af enten intens inflammatorisk aktivering eller af tilbagegang og alderdom af disse celler, kan føre til depression og tilhørende svækkelse af neuroplasticitet og neurogenese. Derfor argumenterede vi for, at i det mindste nogle former for depression kan betragtes som mikrogliopatier, hvor enten mikroglial aktivering eller mikroglial tilbagegang og undertrykkelse udgør den direkte ætiologi af det depressive syndrom. Dette indebærer, at depression ikke kan behandles ensartet, men snarere bør behandles med en personlig medicinsk tilgang baseret på den enkelte deprimeredes mikrogliale status (Yirmiya et al., TiNS, 2015). I det nuværende forslag sigter vi mod at lægge grundlaget for en grundig undersøgelse af den personlige medicinske tilgang til depression, ved at undersøge fordelene ved personlig brug af anti-depressive procedurer baseret på screening for inflammatoriske/mikrogliale markører og ved at udvikle state-of-the -kunstværktøjer til mikroglia-manipulationer, der gør det muligt direkte at undersøge årsagsrollen af ​​disse celler i forskellige dyremodeller af depression.

Vi sigter specifikt efter at udvikle en personlig tilgang til brugen af ​​elektrokonvulsiv terapi (ECT), fordi vores foreløbige resultater i en musemodel af depression forbundet med nedsat mikroglia-funktion, endegyldigt viser, at ECT-induceret mikroglia-aktivering er kausalt relateret til de anti-depressive virkninger af denne behandling. Vi foreslår at bruge en translationel tilgang, der vurderer de inflammatoriske/mikroglia-relaterede molekylære faktorer (målt før behandling), der forudsiger og bidrager til effektiviteten af ​​ECT hos patienter med svær depression. Specifikt forventer vi, at ECT vil være mere gavnligt hos patienter med lav ekspression af inflammatoriske/mikroglia-relaterede gener, og derfor vil vi på baggrund af resultaterne af dette eksperiment være i stand til at udtænke en molekylær screening for egnetheden af ​​ECT (og evt. antidepressive procedurer) for den enkelte deprimerede patient. Endvidere sigter vi mod at etablere de transkriptomiske effekter af ECT, med særlig vægt på inflammatoriske relaterede veje. Vi forventer differentielle transkriptomiske effekter af ECT hos patienter med høj vs. lav baseline inflammatorisk status. Resultaterne skulle bidrage væsentligt til vores viden om de molekylære mekanismer, der ligger til grund for de terapeutiske effekter af ECT i specifikke undergrupper af deprimerede patienter.

I parallelle undersøgelser sigter vi mod at udvikle molekylære værktøjer til selektiv og regionsspecifik mikroglia-aktivering eller -hæmning og at bruge disse værktøjer til: 1) at undersøge virkningerne af disse manipulationer i dyremodeller af depression, der involverer enten hyper- eller hypoaktivitet af mikroglia . 2) at definere den kausale rolle af mikroglia i at mediere de anti-depressive virkninger af ECT i en depressionsmodel forbundet med lav mikroglia-status. Disse undersøgelser skulle komplementere den kliniske del hos mennesker ved at give definitive beviser for det omvendte U-formede mønster af relationer mellem inflammatorisk status og depression, som udgør grundlaget for den personlige medicinske tilgang til denne sygdom.