Inflammatoriska markörer som prediktorer för effekten av elektrokonvulsiv terapi (ECT) hos patienter med allvarlig depression (ECT MDD)

Trots imponerande framsteg i vår förståelse av de molekylära, cellulära och kretsnivåkorrelaten av egentlig depression, förblir de biologiska mekanismerna som ligger bakom denna störning oklara, vilket hindrar utvecklingen av effektiva nya terapeutiska procedurer. En möjlig orsak till denna situation är att nästan all forskning inom detta område fokuserar på inblandning av abnormiteter i neuronal funktion, medan involveringen av icke-neuronala hjärnceller, särskilt mikroglia, inte har undersökts noggrant. Nyligen genomförda studier tyder på att försämringar av den normala strukturen och funktionen hos mikroglia, orsakad av antingen intensiv inflammatorisk aktivering eller av nedgång och åldrande av dessa celler, kan leda till depression och tillhörande försämringar i neuroplasticitet och neurogenes. Följaktligen hävdade vi att åtminstone vissa former av depression kan betraktas som mikrogliopatier, där antingen mikroglial aktivering eller mikroglial nedgång och suppression utgör den direkta etiologin för det depressiva syndromet. Detta innebär att depression inte kan behandlas enhetligt utan snarare bör behandlas med ett personligt medicinskt tillvägagångssätt baserat på den individuella deprimerade patientens mikrogliastatus (Yirmiya et al., TiNS, 2015). I det aktuella förslaget syftar vi till att lägga grunden för en grundlig undersökning av det personliga medicinska förhållningssättet till depression, genom att undersöka fördelarna med personlig användning av antidepressiva procedurer baserade på screening för inflammatoriska/mikrogliala markörer, och genom att utveckla state-of-the -konstverktyg för mikroglia-manipulationer som gör det möjligt att direkt undersöka orsaksrollen för dessa celler i olika djurmodeller av depression.

Vi syftar specifikt till att utveckla ett personligt tillvägagångssätt för användningen av elektrokonvulsiv terapi (ECT), eftersom våra preliminära fynd i en musmodell av depression associerad med nedsatt mikrogliafunktion definitivt visar att ECT-inducerad mikrogliaaktivering är kausalt relaterad till de antidepressiva effekterna av denna behandling. Vi föreslår att använda ett translationellt tillvägagångssätt, som bedömer de inflammatoriska/mikroglia-relaterade molekylära faktorerna (mätt före behandling) som förutsäger och bidrar till effekten av ECT hos patienter med allvarlig depression. Specifikt förväntar vi oss att ECT kommer att vara mer fördelaktigt hos patienter med lågt uttryck av inflammatoriska/mikroglia-relaterade gener, och därför kommer vi baserat på resultaten av detta experiment att kunna utforma en molekylär screening för lämpligheten av ECT (och möjligen andra antidepressiva procedurer) för den individuella deprimerade patienten. Dessutom strävar vi efter att fastställa de transkriptomiska effekterna av ECT, med särskild tonvikt på inflammatoriska relaterade vägar. Vi förväntar oss differentiella transkriptomiska effekter av ECT hos patienter med hög kontra låg baslinjeinflammatorisk status. Resultaten bör avsevärt bidra till vår kunskap om de molekylära mekanismer som ligger till grund för de terapeutiska effekterna av ECT i specifika undergrupper av deprimerade patienter.

I parallella studier syftar vi till att utveckla molekylära verktyg för selektiv och regionspecifik mikrogliaaktivering eller -hämning och att använda dessa verktyg för att: 1) undersöka effekterna av dessa manipulationer i djurmodeller av depression som involverar antingen hyper- eller hypoaktivitet av mikroglia . 2) definiera den kausala rollen för mikroglia för att mediera de antidepressiva effekterna av ECT i en depressionsmodell associerad med låg mikrogliastatus. Dessa studier bör komplettera den kliniska delen hos människor, genom att tillhandahålla definitiva bevis för det inverterade U-formade mönstret av relationer mellan inflammatorisk status och depression, vilket utgör grunden för den personliga medicinska inställningen till denna sjukdom.