Cerclage Progesteronilla Vers. Progesteroni Vain yksittäisraskaudessa (RESILIENT)

Tämän avoimen, monikeskus-, satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen tavoitteena on verrata kohdunkaulan tukoksen tehokkuutta emättimen progesteronilla (yhdistetty hoitoryhmä) vain emättimen progesteroniin (vain progesteroniryhmä) PTB:n ehkäisyssä naisilla, joilla on yksittäinen hoito. raskaus ja kohdunkaulan pituus ≤ 25 mm.

Kirjallisen tietoisen suostumuksen jälkeen naiset jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan kohdunkaulan kaulaleikkauksen, jossa on vain emättimen progesteronia tai emättimen progesteronia. Satunnaistaminen suoritetaan syöttämällä osallistujien tiedot HOPE Epi®:iin (HOPE Research Centerin verkkoportaali, My Duc Hospital). Hoitojako määrätään verkkojärjestelmään tallennetun tietokoneella luodun satunnaisluettelon mukaan, jonka permutoidun satunnaislohkon koko on 2, 4 tai 6. Sokeutus ei ole mahdollista interventioiden luonteen vuoksi. Vastasyntyneitä arvioivat neonatologit eivät kuitenkaan ole tietoisia hoidon jakamisesta. Satunnaistamisen lisäksi osallistujia seurataan ja hoidetaan paikallisen protokollan mukaisesti.

Kaikille naisille 16 0/7 - 24 0/7 raskausviikolla, joilla on yksittäinen raskaus, suoritetaan kohdunkaulan pituus (CL) mittaus ja digitaalinen tutkimus seulonnan yhteydessä. Naiset, joiden CL on ≤25 mm, voivat osallistua tutkimukseen. Tukikelpoiset naiset käyvät lisäksi läpi tähystystutkimuksen, jossa arvioidaan joko kohdunkaulan tai emättimen progesteronihoidon toteutettavuutta ja suljetaan pois kalvojen ennenaikainen repeämä (PROM), akuutti vaginiitti ja kohdunkaulantulehdus. Vain naiset, joiden kliinikon mielestä molemmat hoidot ovat mahdollisia, satunnaistetaan.

Yhdistettyyn hoitoryhmään kuuluvat naiset saavat interventiota paikallisen protokollan mukaisesti viikon kuluessa satunnaistamisen jälkeen. Lyhyesti sanottuna kohdunkaulan kaulaleikkaus (McDonald-tekniikka) suoritetaan leikkaussalissa. Samasta leikkauspäivästä lähtien osallistujat saavat 200 mg emättimen progesteronia, joka on ostettu valmistajalta (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Yhdistynyt kuningaskunta), kerran päivässä nukkumaanmenon yhteydessä. Osallistujia pyydetään merkitsemään huumehakemuksensa osallistujapäiväkirjaan.

Vain progesteronia sisältävään ryhmään kuuluvat naiset saavat 200 mg emättimen progesteronia, joka on ostettu valmistajalta (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Yhdistynyt kuningaskunta), kerran päivässä nukkumaan mennessä. Osallistujia pyydetään merkitsemään huumehakemuksensa osallistujapäiväkirjaan.

Molemmissa ryhmissä interventiot lopetetaan 37 0/7 raskausviikolla tai synnytyksen yhteydessä.

Ensisijainen analyysi tehdään hoidon aikomuksen perusteella. Ensisijainen tulos, aika satunnaistamisesta synnytykseen, lasketaan yhteen mediaaniksi ja IQR:ksi, ja sitä verrataan kahden haaran välillä Mann-Whitney-testillä. Keskimääräinen suhde 95 %:n luottamusvälillä lasketaan hoidon vaikutuksen arvioimiseksi. Tehdään Kaplan-Meierin ja Coxin suhteellinen riskianalyysi, jossa aika-asteikona on synnytyksen raskausviikko, tapahtumana jatkunut raskaus ja tuloksia verrataan log-rank-testiin. Vaarasuhteen (HR) arvot arvioidaan käyttämällä Coxin suhteellista vaarojen mallia, ja suhteellisen vaara-oletuksen muodollinen testi.

Toissijainen tulos analysoidaan raportoimalla jatkuvia muuttujia normaalijakautuneiden muuttujien keskiarvona ja keskihajonnana tai ei-normaalijakautuneiden muuttujien mediaani- ja kvartiilivälit (Q1; Q3). Kategoriset muuttujat esitetään tapahtumien lukumääränä ja suhteina. Jatkuviin tuloksiin käytetään opiskelijan T-testiä tai Mann-Whitney U -testiä ryhmien välisten erojen vertailuun. Kategorisiin tuloksiin käytetään Chi-neliön tai Fisherin tarkkaa testiä. Dikotomisten päätepisteiden tapauksessa suhteellisen riskin (RR) ja 95 %:n luottamusvälin (CI) arvot lasketaan käyttämällä Wald- tai Adjusted Wald -menetelmiä pienelle osalle. Tarvittaessa tehdään myös protokollakohtainen analyysi.

Ennalta määrätty alaryhmäanalyysi suoritetaan CL:n kvartiileilla, joissa testattiin CL:n ja hoidon vaikutuksen välinen vuorovaikutus ensisijaiseen lopputulokseen, pääasialliseen sekundaariseen lopputulokseen ja PTB:hen <28, <34, <37 viikkoa.

P-arvojen <0,05 katsotaan osoittavan tilastollista merkitsevyyttä. Tilastolliset analyysit suoritetaan R-tilastoohjelmistolla.

Analyysin yksityiskohdat kuvataan erillisessä tilastoanalyysisuunnitelmassa, joka laaditaan tutkimuksen aikana ja viimeistellään ennen tietojen lukitsemista. Kustannustiedot kerätään ja raportoidaan erillisellä paperilla.

Riippumaton Data Safety Monitoring Committee (DSMC) tekee välianalyysin sen jälkeen, kun ensimmäisten 162 osallistujan tiedot on kerätty. DSMC:tä pyydetään arvioimaan ensisijaisen päätetapahtuman tehokkuutta. Lisäksi DSMC:lle tarjotaan tietoa vakavista haittatapahtumista (SAE). Välianalyysi suoritetaan käyttämällä kaksipuolista merkitsevää testiä Haybittle-Peto-kulutusfunktiolla ja tyypin I virhetasolla 5 prosenttia, p <0,001 (Z alfa = 3,29) syynä lopettaa kokeilu. Tutkimuksen jatkaminen riippuu DSMC:n neuvoista.