Cerclaje con progesterona versus progesterona solo en embarazos únicos (RESILIENT)

Este ensayo controlado aleatorio, multicéntrico y abierto tiene como objetivo comparar la eficacia del cerclaje cervical con progesterona vaginal (el grupo de terapia combinada) con la progesterona vaginal sola (el grupo de progesterona sola) para la prevención del parto prematuro en mujeres con un feto único embarazo y una longitud cervical ≤ 25 mm.

Después del consentimiento informado por escrito, las mujeres serán asignadas al azar en una proporción de 1:1 para recibir un cerclaje cervical con progesterona vaginal o progesterona vaginal únicamente. La aleatorización se llevará a cabo ingresando los detalles del participante en HOPE Epi® (un portal web de HOPE Research Center, My Duc Hospital). La asignación del tratamiento se asignará de acuerdo con una lista de aleatorización generada por computadora almacenada en el sistema en línea, con un tamaño de bloque aleatorio permutado de 2, 4 o 6. El cegamiento no será posible debido a la naturaleza de las intervenciones. Sin embargo, los neonatólogos que evalúan a los recién nacidos desconocerán la asignación del tratamiento. Además de la aleatorización, los participantes serán monitoreados y tratados según el protocolo local.

Todas las mujeres entre las semanas 16 0/7 y 24 0/7 de gestación con un embarazo único se someterán a una medición de la longitud cervical (CL) y un examen digital en la selección de forma rutinaria. Las mujeres con un CL ≤25 mm serán elegibles para el estudio. Las mujeres elegibles se someterán además a un examen con espéculo para evaluar la viabilidad del tratamiento con cerclaje cervical o progesterona vaginal y para excluir la rotura prematura de membranas (PROM), la vaginitis aguda y la cervicitis. Sólo se aleatorizarán las mujeres en las que el médico evalúe ambos tratamientos como factibles.

Las mujeres asignadas a un grupo de terapia combinada recibirán la intervención según el protocolo local dentro de una semana después de la aleatorización. Brevemente, el cerclaje cervical (técnica McDonald) se realizará en el quirófano. A partir del mismo día de la realización del cerclaje, las participantes recibirán 200 mg de progesterona vaginal, comprada al fabricante (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Reino Unido), una vez al día antes de acostarse. Se pedirá a los participantes que registren su solicitud de medicamento en una hoja del diario del participante.

Las mujeres asignadas al grupo de progesterona sola recibirán 200 mg de progesterona vaginal, comprada al fabricante (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Reino Unido), una vez al día antes de acostarse. Se pedirá a los participantes que registren su solicitud de medicamento en una hoja del diario del participante.

En ambos grupos, las intervenciones se suspenderán a las 37 0/7 semanas de gestación o en el momento del parto.

El análisis primario se realizará por intención de tratar. El resultado primario, el tiempo desde la aleatorización hasta el parto, se resumirá como mediana e IQR y se comparará entre los dos brazos mediante la prueba de Mann-Whitney. Se calculará una relación media con un intervalo de confianza del 95% para evaluar el efecto del tratamiento. Se realizará un análisis de riesgos proporcionales de Kaplan-Meier y Cox en el que la semana gestacional en el momento del parto será la escala de tiempo, la continuación del embarazo será el evento y los resultados se compararán con una prueba de rango logarítmico. Los valores del índice de riesgo (HR) se estimarán utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con una prueba formal del supuesto de riesgo proporcional.

El resultado secundario se analizará informando las variables continuas como media y desviación estándar para variables distribuidas normalmente o mediana y rango intercuartil (Q1; Q3) para variables no distribuidas normalmente. Las variables categóricas se presentarán como número de eventos y proporciones. Se utilizará la prueba T de Student o la prueba U de Mann-Whitney para obtener resultados continuos para comparar las diferencias entre grupos. Para resultados categóricos, se utilizará la prueba de Chi-cuadrado o exacta de Fisher. En el caso de criterios de valoración dicotómicos, los valores del riesgo relativo (RR) y del intervalo de confianza (IC) del 95% se calcularán utilizando los métodos de Wald o Wald ajustado para una pequeña proporción. Si es necesario, también se realizará un análisis por protocolo.

Se realizará un análisis de subgrupos preespecificado por cuartiles de CL, que evaluó la interacción entre CL y el efecto del tratamiento en el resultado primario, el resultado secundario principal y el PTB <28, <34, <37 semanas.

Se considerará que los valores de p <0,05 indican significación estadística. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software estadístico R.

Los detalles del análisis se describirán en un plan de análisis estadístico separado desarrollado durante el estudio y finalizado antes del bloqueo de datos. Los datos de costos se recopilarán y se informarán en un documento separado.

El análisis intermedio se realizará después de completar el reclutamiento de datos de los primeros 162 participantes, por parte de un Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMC) independiente. Se pedirá al DSMC que evalúe el criterio de valoración principal para determinar la eficacia. Además, el DSMC recibirá información sobre los eventos adversos graves (AAG) que han ocurrido. El análisis intermedio se realizará mediante una prueba significativa bilateral con la función de gasto de Haybittle-Peto y una tasa de error tipo I del 5 por ciento, siendo p <0,001 (Z alfa = 3,29) una razón para detener la prueba. La continuación del estudio dependerá del asesoramiento de DSMC.