Cerclage med progesteron versus progesteron kun i singleton-graviditeter (RESILIENT)

Denne åpne, multisenter, randomiserte kontrollerte studien tar sikte på å sammenligne effektiviteten av cervical cerclage med vaginalt progesteron (den kombinerte terapigruppen) med kun vaginalt progesteron (den eneste progesterongruppen) for forebygging av PTB hos kvinner med en singleton graviditet og en livmorhalslengde ≤ 25 mm.

Etter skriftlig informert samtykke vil kvinner bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta en cervical cerclage med vaginalt progesteron eller vaginalt progesteron. Randomisering vil bli utført ved å legge inn deltakerdetaljer i HOPE Epi® (en nettportal til HOPE Research Center, My Duc Hospital). Behandlingstildeling vil bli tildelt i henhold til en datamaskingenerert randomiseringsliste lagret i det elektroniske systemet, med en permutert tilfeldig blokkstørrelse på 2, 4 eller 6. Blinding vil ikke være mulig på grunn av inngreps art. Neonatologer som vurderer de nyfødte vil imidlertid være uvitende om behandlingstildeling. Bortsett fra randomisering, vil deltakerne bli overvåket og behandlet i henhold til lokal protokoll.

Alle kvinner ved 16 0/7 til 24 0/7 svangerskapsuke med singleton graviditet vil gjennomgå cervical lengde (CL) måling og digital undersøkelse ved screening rutinemessig. Kvinner med CL ≤25 mm vil være kvalifisert for studien. Kvalifiserte kvinner vil videre gjennomgå en spekulumundersøkelse for å vurdere gjennomførbarheten av behandling med enten cervikal cerclage eller vaginalt progesteron og for å utelukke for tidlig ruptur av membranene (PROM), akutt vaginitt og cervicitt. Kun kvinner der klinikeren vurderer begge behandlingene som mulige, vil bli randomisert.

Kvinner allokert til en kombinert terapigruppe vil motta intervensjonen i henhold til lokal protokoll innen en uke etter randomisering. Kort fortalt vil cervical cerclage (McDonald-teknikk) utføres i operasjonsstuen. Fra samme dag som de gjennomgår cerclage, vil deltakerne motta 200 mg vaginalt progesteron, kjøpt fra produsenten (Cyclogest® 200mg, Actavis, Storbritannia), en gang daglig ved sengetid. Deltakerne vil bli bedt om å registrere stoffsøknaden sin i et deltakerdagbokark.

Kvinner som er allokert til gruppen som kun inneholder progesteron, vil motta 200 mg vaginalt progesteron, kjøpt fra produsenten (Cyclogest® 200mg, Actavis, Storbritannia), én gang daglig ved sengetid. Deltakerne vil bli bedt om å registrere stoffsøknaden sin i et deltakerdagbokark.

I begge grupper vil intervensjoner bli stanset ved 37 0/7 svangerskapsuke eller ved fødsel.

Primæranalyse vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis. Det primære utfallet, tiden fra randomisering til levering, vil bli oppsummert som median og IQR og sammenlignet mellom de to armene ved bruk av Mann-Whitney-testen. En gjennomsnittlig ratio med 95 % konfidensintervall vil bli beregnet for å vurdere effekten av behandlingen. Kaplan-Meier og Cox proporsjonal fareanalyse vil bli utført hvor svangerskapsuken ved fødsel vil være tidsskalaen, fortsatt graviditet vil være hendelsen, og resultatene vil bli sammenlignet med en log-rank test. Hazard ratio (HR)-verdier vil bli estimert ved å bruke en Cox proporsjonale faremodell, med en formell test av proporsjonal fare-antagelse.

Sekundærutfallet vil bli analysert ved å rapportere kontinuerlige variabler som gjennomsnitt og standardavvik for normalfordelte variabler eller median og interkvartilt område (Q1; Q3) for ikke-normalfordelte variabler. Kategoriske variabler vil bli presentert som antall hendelser og proporsjoner. Student T-test eller Mann-Whitney U test vil bli brukt for kontinuerlige resultater for å sammenligne forskjellene mellom grupper. For kategoriske utfall vil Chi-squad eller Fisher eksakte test bli brukt. Ved dikotome endepunkter vil verdiene for relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervall (CI) beregnes ved bruk av Wald- eller Adjusted Wald-metodene for en liten andel. Per-protokollanalyse vil også bli utført om nødvendig.

En forhåndsspesifisert subgruppeanalyse vil bli utført av kvartiler av CL, som testet for interaksjon mellom CL og behandlingseffekten på primærutfall, hovedsekundærutfall og PTB <28, <34, <37 uker.

P-verdiene <0,05 vil bli vurdert for å indikere statistisk signifikans. Statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av R statistisk programvare.

Detaljer om analysen vil bli beskrevet i en egen statistisk analyseplan utviklet i løpet av studien og ferdigstilt før datalåsen. Kostnadsdata vil bli samlet inn og vil bli rapportert på et separat papir.

Interimanalyse vil bli gjort etter fullført datarekruttering av de første 162 deltakerne, av en uavhengig Data Safety Monitoring Committee (DSMC). DSMC vil bli bedt om å vurdere det primære endepunktet for effektivitet. DSMC vil også gis innsikt i de alvorlige bivirkningene (SAE) som har skjedd. Interimanalysen vil bli utført ved å bruke en tosidig signifikant test med Haybittle-Peto-forbruksfunksjonen og en type I feilrate på 5 prosent med p <0,001 (Z alpha = 3,29) som en grunn til å stoppe rettssaken. Fortsettelsen av studien vil avhenge av råd fra DSMC.