Cerclage med progesteron kontra progesteron endast vid singelgraviditeter (RESILIENT)

Denna öppna, multicenter, randomiserade kontrollerade studie syftar till att jämföra effektiviteten av cervikal cerclage med vaginalt progesteron (den kombinerade terapigruppen) med endast vaginalt progesteron (den enda progesterongruppen) för att förebygga PTB hos kvinnor med en singelton. graviditet och en livmoderhalslängd ≤ 25 mm.

Efter skriftligt informerat samtycke kommer kvinnor att slumpmässigt tilldelas i förhållandet 1:1 för att få en cervikal cerclage med endast vaginalt progesteron eller vaginalt progesteron. Randomisering kommer att utföras genom att ange deltagaruppgifter i HOPE Epi® (en webbportal för HOPE Research Center, My Duc Hospital). Behandlingstilldelning kommer att tilldelas enligt en datorgenererad randomiseringslista lagrad i onlinesystemet, med en permuterad slumpmässig blockstorlek på 2, 4 eller 6. Blindning kommer inte att vara möjlig på grund av ingreppens karaktär. Neonatologer som bedömer de nyfödda kommer dock att vara omedvetna om tilldelningen av behandling. Förutom randomisering kommer deltagarna att övervakas och behandlas enligt lokala protokoll.

Alla kvinnor vid 16 0/7 till 24 0/7 graviditetsveckor med en graviditetsgraviditet kommer att genomgå cervikal längd (CL) mätning och digital undersökning vid screening rutinmässigt. Kvinnor med en CL ≤25 mm kommer att vara berättigade till studien. Kvalificerade kvinnor kommer vidare att genomgå en spekulumundersökning för att bedöma genomförbarheten av behandling med antingen cervikal cerclage eller vaginalt progesteron och för att utesluta för tidig ruptur av membranen (PROM), akut vaginit och cervicit. Endast kvinnor där läkaren bedömer båda behandlingarna som genomförbara kommer att randomiseras.

Kvinnor som tilldelats en kombinerad terapigrupp kommer att få interventionen enligt lokalt protokoll inom en vecka efter randomisering. Kortfattat kommer cervikal cerclage (McDonald-teknik) att utföras på operationssalen. Från samma dag som de genomgår cerclage kommer deltagarna att få 200 mg vaginalt progesteron, köpt från tillverkaren (Cyclogest® 200mg, Actavis, Storbritannien), en gång dagligen vid sänggåendet. Deltagarna kommer att bli ombedda att registrera sin läkemedelsansökan i ett deltagardagbok.

Kvinnor som ingår i gruppen endast för progesteron kommer att få 200 mg vaginalt progesteron, köpt från tillverkaren (Cyclogest® 200mg, Actavis, Storbritannien), en gång dagligen vid sänggåendet. Deltagarna kommer att bli ombedda att registrera sin läkemedelsansökan i ett deltagardagbok.

I båda grupperna kommer interventioner att stoppas vid 37 0/7 graviditetsvecka eller vid förlossningen.

Primär analys kommer att utföras på basis av intention-to-treat. Det primära resultatet, tiden från randomisering till leverans, kommer att sammanfattas som median och IQR och jämföras mellan de två armarna med Mann-Whitney-testet. En medelkvot med ett 95 % konfidensintervall kommer att beräknas för att bedöma effekten av behandlingen. Kaplan-Meier och Cox proportionella hazardanalys kommer att utföras där graviditetsveckan vid förlossningen kommer att vara tidsskalan, fortsatt graviditet kommer att vara händelsen och resultaten kommer att jämföras med ett log-rank test. Hazard ratio (HR)-värden kommer att uppskattas med hjälp av en Cox proportional hazards-modell, med ett formellt test av antagandet om proportionell fara.

Det sekundära utfallet kommer att analyseras genom att rapportera kontinuerliga variabler som medelvärde och standardavvikelse för normalfördelade variabler eller median- och interkvartilintervall (Q1; Q3) för icke-normalfördelade variabler. Kategoriska variabler kommer att presenteras som antal händelser och proportioner. Student T-test eller Mann-Whitney U test kommer att användas för kontinuerliga resultat för att jämföra skillnaderna mellan grupper. För kategoriska resultat kommer Chi-kvadrat- eller Fishers exakta test att användas. I fallet med dikotoma endpoints kommer värdena för relativ risk (RR) och 95 % konfidensintervall (CI) att beräknas med Wald- eller Adjusted Wald-metoderna för en liten andel. Analys per protokoll kommer också att utföras vid behov.

En fördefinierad subgruppsanalys kommer att utföras av kvartiler av CL, som testas för interaktion mellan CL och behandlingseffekten på primärt utfall, det större sekundära utfallet och PTB <28, <34, <37 veckor.

P-värdena <0,05 kommer att anses indikera statistisk signifikans. Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av R statistisk programvara.

Detaljer om analysen kommer att beskrivas i en separat statistisk analysplan som utvecklats under studien och slutförs innan datalåset. Kostnadsdata kommer att samlas in och rapporteras på ett separat papper.

Interimsanalys kommer att göras efter slutförandet av datarekryteringen av de första 162 deltagarna, av en oberoende Data Safety Monitoring Committee (DSMC). DSMC kommer att uppmanas att bedöma det primära effektmåttet. DSMC kommer också att ges insikt i de allvarliga biverkningar (SAE) som har inträffat. Den interimistiska analysen kommer att utföras med ett dubbelsidigt signifikant test med utgiftsfunktionen Haybittle-Peto och en typ I felfrekvens på 5 procent med p <0,001 (Z alfa = 3,29) som en anledning att stoppa rättegången. Fortsättningen av studien kommer att bero på råd från DSMC.