Cerkláž s progesteronem versus progesteron pouze u jednočetných těhotenství (RESILIENT)

Tato otevřená, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie si klade za cíl porovnat účinnost cervikální cerkláže s vaginálním progesteronem (skupina s kombinovanou terapií) s pouze vaginálním progesteronem (skupina obsahující pouze progesteron) pro prevenci PTB u žen s jednočetným těhotenství a délka děložního hrdla ≤ 25 mm.

Po písemném informovaném souhlasu budou ženy náhodně rozděleny v poměru 1:1 k podání cervikální cerkláže s vaginálním progesteronem nebo pouze vaginálním progesteronem. Randomizace bude provedena zadáním údajů o účastnících do HOPE Epi® (webový portál HOPE Research Center, My Duc Hospital). Přidělování léčby bude přiděleno podle počítačem generovaného randomizačního seznamu uloženého v online systému s velikostí permutovaného náhodného bloku 2, 4 nebo 6. Zaslepení nebude možné vzhledem k charakteru zásahů. Neonatologové hodnotící novorozence však nebudou vědět o přidělení léčby. Kromě randomizace budou účastníci sledováni a léčeni podle místního protokolu.

Všechny ženy v 16 0/7 až 24 0/7 týdnech těhotenství s jednočetným těhotenstvím budou běžně podstupovat měření délky děložního hrdla (CL) a digitální vyšetření při screeningu. Ženy s CL ≤25 mm budou způsobilé pro studii. Vhodné ženy dále podstoupí vyšetření zrcadla, aby se posoudila proveditelnost léčby buď cervikální cerkláží nebo vaginálním progesteronem a aby se vyloučilo předčasné prasknutí blan (PROM), akutní vaginitida a cervicitida. Randomizovány budou pouze ženy, u kterých lékař vyhodnotí obě léčby jako proveditelné.

Ženy zařazené do skupiny s kombinovanou terapií obdrží intervenci podle místního protokolu do týdne po randomizaci. Stručně řečeno, cervikální cerkláž (technika McDonald) bude provedena na operačním sále. Od stejného dne, kdy podstoupili cerkláž, budou účastníci dostávat 200 mg vaginálního progesteronu zakoupeného od výrobce (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Spojené království) jednou denně před spaním. Účastníci budou požádáni, aby zaznamenali svou aplikaci drogy do deníku účastníka.

Ženy zařazené do skupiny s pouze progesteronem budou dostávat 200 mg vaginálního progesteronu zakoupeného od výrobce (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Spojené království) jednou denně před spaním. Účastníci budou požádáni, aby zaznamenali svou aplikaci drogy do deníku účastníka.

V obou skupinách budou intervence ukončeny ve 37.0/7 týdnu těhotenství nebo při porodu.

Primární analýza bude provedena na základě záměru léčby. Primární výsledek, čas od randomizace do porodu, bude shrnut jako medián a IQR a porovnán mezi oběma rameny pomocí Mann-Whitneyho testu. Pro posouzení účinku léčby se vypočte průměrný poměr s 95% intervalem spolehlivosti. Bude provedena Kaplan-Meierova a Coxova proporcionální analýza rizik, ve které bude časovým měřítkem gestační týden při porodu, událostí bude pokračování těhotenství a výsledky budou porovnány s log-rank testem. Hodnoty poměru rizika (HR) budou odhadnuty pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik s formálním testem předpokladu proporcionálního rizika.

Sekundární výsledek bude analyzován vykazováním spojitých proměnných jako průměr a směrodatná odchylka pro normálně rozdělené proměnné nebo medián a interkvartilní rozmezí (Q1; Q3) pro nenormálně rozdělené proměnné. Kategorické proměnné budou prezentovány jako počet událostí a proporce. Studentský T-test nebo Mann-Whitney U test budou použity pro průběžné výsledky pro porovnání rozdílů mezi skupinami. Pro kategorické výsledky se použije Chí-kvadrát nebo Fisherův exaktní test. V případě dichotomických koncových bodů budou hodnoty relativního rizika (RR) a 95% intervalu spolehlivosti (CI) vypočteny pomocí Waldovy nebo upravené Waldovy metody pro malou část. V případě potřeby bude také provedena analýza podle protokolu.

Předem specifikovaná analýza podskupin bude provedena pomocí kvartilů CL, které testovaly interakci mezi CL a účinkem léčby na primární výsledek, hlavní sekundární výsledek a PTB <28, <34, <37 týdnů.

P-hodnoty <0,05 budou považovány za indikaci statistické významnosti. Statistické analýzy budou provedeny pomocí statistického softwaru R.

Podrobnosti analýzy budou popsány v samostatném plánu statistické analýzy vyvinutém během studie a dokončeném před uzamčením dat. Údaje o nákladech budou shromážděny a vykázány na samostatném papíře.

Průběžná analýza bude provedena po dokončení náboru dat prvních 162 účastníků nezávislým výborem pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC). DSMC bude požádáno, aby posoudilo účinnost primárního cíle. DSMC bude také poskytnut náhled na závažné nežádoucí příhody (SAE), které se vyskytly. Průběžná analýza bude provedena pomocí oboustranného signifikantního testu s Haybittle-Peto výdajovou funkcí a chybovostí typu I 5 procent, přičemž p <0,001 (Z alfa = 3,29) je důvodem k zastavení pokusu. Pokračování studie bude záviset na doporučení DSMC.