Cerclage mit Progesteron im Vergleich zu Progesteron nur bei Einlingsschwangerschaften (RESILIENT)

Diese offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit der Zervixcerclage mit vaginalem Progesteron (die kombinierte Therapiegruppe) mit vaginalem Progesteron nur (die Progesteron-nur-Gruppe) zur Vorbeugung von PTB bei Frauen mit Einlingsgeburten zu vergleichen Schwangerschaft und eine Halslänge ≤ 25 mm.

Nach schriftlicher Einverständniserklärung werden Frauen nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer Zervixcerclage mit vaginalem Progesteron oder nur vaginalem Progesteron zugewiesen. Die Randomisierung erfolgt durch Eingabe der Teilnehmerdaten in HOPE Epi® (ein Webportal des HOPE Research Center, My Duc Hospital). Die Behandlungszuteilung erfolgt gemäß einer computergenerierten Randomisierungsliste, die im Online-System gespeichert ist, mit einer permutierten Zufallsblockgröße von 2, 4 oder 6. Eine Verblindung ist aufgrund der Art der Eingriffe nicht möglich. Neonatologen, die die Neugeborenen untersuchen, wissen jedoch nichts über die Behandlungszuordnung. Abgesehen von der Randomisierung werden die Teilnehmer gemäß dem lokalen Protokoll überwacht und behandelt.

Alle Frauen in der 16.07. bis 24.07. Schwangerschaftswoche mit einer Einlingsschwangerschaft werden beim Screening routinemäßig einer Messung der Zervixlänge (CL) und einer digitalen Untersuchung unterzogen. Frauen mit einem CL ≤25 mm sind für die Studie geeignet. Geeignete Frauen werden sich außerdem einer Spekulumuntersuchung unterziehen, um die Durchführbarkeit einer Behandlung entweder mit Zervixcerclage oder vaginalem Progesteron zu beurteilen und einen vorzeitigen Blasensprung (PROM), akute Vaginitis und Zervizitis auszuschließen. Nur Frauen, bei denen der Arzt beide Behandlungen als machbar einschätzt, werden randomisiert.

Frauen, die einer kombinierten Therapiegruppe zugeordnet sind, erhalten die Intervention gemäß dem lokalen Protokoll innerhalb einer Woche nach der Randomisierung. Kurz gesagt, die Zervixcerclage (McDonald-Technik) wird im Operationssaal durchgeführt. Ab dem Tag der Cerclage erhalten die Teilnehmer einmal täglich vor dem Schlafengehen 200 mg vaginales Progesteron, das vom Hersteller gekauft wurde (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Vereinigtes Königreich). Die Teilnehmer werden gebeten, ihre Arzneimittelanwendung in einem Teilnehmertagebuchblatt festzuhalten.

Frauen, die der Nur-Progesteron-Gruppe zugeordnet sind, erhalten einmal täglich vor dem Schlafengehen 200 mg vaginales Progesteron, das vom Hersteller gekauft wurde (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Vereinigtes Königreich). Die Teilnehmer werden gebeten, ihre Arzneimittelanwendung in einem Teilnehmertagebuchblatt festzuhalten.

In beiden Gruppen werden die Interventionen in der 37.0/7. Schwangerschaftswoche oder bei der Entbindung beendet.

Die primäre Analyse wird auf Basis der Behandlungsabsicht durchgeführt. Der primäre Endpunkt, die Zeit von der Randomisierung bis zur Lieferung, wird als Median und IQR zusammengefasst und mithilfe des Mann-Whitney-Tests zwischen den beiden Armen verglichen. Zur Beurteilung der Wirkung der Behandlung wird ein mittleres Verhältnis mit einem Konfidenzintervall von 95 % berechnet. Es wird eine Kaplan-Meier- und Cox-Proportional-Hazard-Analyse durchgeführt, bei der die Schwangerschaftswoche bei der Entbindung als Zeitskala, die Fortsetzung der Schwangerschaft als Ereignis und die Ergebnisse mit einem Log-Rank-Test verglichen werden. Die Hazard Ratio (HR)-Werte werden mithilfe eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit einem formalen Test der Proportional-Hazard-Annahme geschätzt.

Das sekundäre Ergebnis wird analysiert, indem kontinuierliche Variablen als Mittelwert und Standardabweichung für normalverteilte Variablen oder Median und Interquartilbereich (Q1; Q3) für nicht normalverteilte Variablen angegeben werden. Kategoriale Variablen werden als Anzahl der Ereignisse und Anteile dargestellt. Für kontinuierliche Ergebnisse werden der Student-T-Test oder der Mann-Whitney-U-Test verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu vergleichen. Für kategoriale Ergebnisse wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet. Bei dichotomen Endpunkten werden die Werte für das relative Risiko (RR) und das 95 %-Konfidenzintervall (CI) für einen kleinen Teil mithilfe der Wald- oder angepassten Wald-Methode berechnet. Bei Bedarf wird auch eine protokollspezifische Analyse durchgeführt.

Eine vorab festgelegte Untergruppenanalyse wird anhand von CL-Quartilen durchgeführt, die die Wechselwirkung zwischen CL und der Behandlungswirkung auf den primären Endpunkt, den wichtigsten sekundären Endpunkt und die PTB <28, <34, <37 Wochen testet.

Die p-Werte <0,05 werden als Hinweis auf statistische Signifikanz angesehen. Statistische Analysen werden mit der Statistiksoftware R durchgeführt.

Einzelheiten der Analyse werden in einem separaten statistischen Analyseplan beschrieben, der während der Studie entwickelt und vor der Datensperre fertiggestellt wird. Die Kostendaten werden erfasst und auf einem gesonderten Papier ausgewiesen.

Nach Abschluss der Datenrekrutierung der ersten 162 Teilnehmer wird eine Zwischenanalyse durch ein unabhängiges Data Safety Monitoring Committee (DSMC) durchgeführt. Das DSMC wird gebeten, den primären Endpunkt auf Wirksamkeit zu bewerten. Darüber hinaus erhält das DSMC Einblick in die aufgetretenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs). Die Zwischenanalyse wird unter Verwendung eines zweiseitigen signifikanten Tests mit der Haybittle-Peto-Ausgabenfunktion und einer Typ-I-Fehlerrate von 5 Prozent durchgeführt, wobei p <0,001 (Z alpha = 3,29) ein Grund für den Abbruch des Versuchs ist. Die Fortsetzung der Studie hängt vom Rat des DSMC ab.