Cerclage z progesteronem w porównaniu z progesteronem tylko w ciążach pojedynczych (RESILIENT)

To otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie ma na celu porównanie skuteczności założenia szwu szyjkowego z progesteronem dopochwowo (grupa terapii skojarzonej) z samym progesteronem dopochwowo (grupa wyłącznie progesteron) w zapobieganiu PTB u kobiet z pojedynczym guzem. ciąża i długość szyjki macicy ≤ 25 mm.

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody kobiety zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej założenie okrężnicy szyjnej z progesteronem dopochwowym lub wyłącznie progesteronem dopochwowym. Randomizacja zostanie przeprowadzona poprzez wprowadzenie danych uczestnika do HOPE Epi® (portal internetowy Centrum Badawczego HOPE, Szpital My Duc). Przydział leczenia zostanie przydzielony zgodnie z wygenerowaną komputerowo listą randomizacyjną przechowywaną w systemie online, z permutowanym losowym rozmiarem bloku wynoszącym 2, 4 lub 6. Zaślepienie nie będzie możliwe ze względu na charakter interwencji. Jednakże neonatolodzy oceniający noworodki nie będą świadomi przydziału leczenia. Oprócz randomizacji uczestnicy będą monitorowani i leczeni zgodnie z lokalnym protokołem.

Wszystkie kobiety w 16.0/7. do 24.0/7. tygodnia ciąży z ciążą pojedynczą będą rutynowo poddawane pomiarowi długości szyjki macicy (CL) i badaniu cyfrowemu podczas badań przesiewowych. Do badania zostaną zakwalifikowane kobiety z CL ≤25 mm. Kwalifikujące się kobiety zostaną następnie poddane badaniu wziernikowemu w celu oceny możliwości leczenia szewem szyjnym lub progesteronem dopochwowym i wykluczenia przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PROM), ostrego zapalenia pochwy i zapalenia szyjki macicy. Do randomizacji zostaną wybrane wyłącznie te kobiety, u których klinicysta uzna obie metody leczenia za wykonalne.

Kobiety przydzielone do grupy objętej terapią skojarzoną otrzymają interwencję zgodnie z lokalnym protokołem w ciągu tygodnia po randomizacji. W skrócie, szew szyjny (technika McDonalda) zostanie wykonany na sali operacyjnej. Od tego samego dnia założenia szwu okrężnego uczestniczki będą otrzymywać dopochwowo 200 mg progesteronu, zakupione od producenta (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Wielka Brytania), raz dziennie przed snem. Uczestnicy zostaną poproszeni o zapisanie dawki leku w dzienniczku uczestnika.

Kobiety przydzielone do grupy otrzymującej wyłącznie progesteron będą otrzymywać 200 mg progesteronu dopochwowo, zakupione od producenta (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Wielka Brytania), raz dziennie przed snem. Uczestnicy zostaną poproszeni o zapisanie dawki leku w dzienniczku uczestnika.

W obu grupach interwencje zostaną zakończone w 37.0/7 tygodniu ciąży lub w momencie porodu.

Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia. Główny wynik, czas od randomizacji do porodu, zostanie podsumowany jako mediana i IQR oraz porównany pomiędzy obydwoma ramionami za pomocą testu Manna-Whitneya. W celu oceny efektu leczenia zostanie obliczony średni stosunek z 95% przedziałem ufności. Przeprowadzona zostanie analiza proporcjonalnego ryzyka Kaplana-Meiera i Coxa, w której skalą czasu będzie tydzień ciąży w chwili porodu, zdarzeniem będzie kontynuacja ciąży, a wyniki zostaną porównane z testem log-rank. Wartości współczynnika ryzyka (HR) zostaną oszacowane przy użyciu modelu proporcjonalnych hazardów Coxa, z formalnym testem założenia proporcjonalnego hazardu.

Wynik wtórny będzie analizowany poprzez raportowanie zmiennych ciągłych jako średniej i odchylenia standardowego dla zmiennych o rozkładzie normalnym lub mediany i rozstępu międzykwartylowego (Q1; Q3) dla zmiennych o rozkładzie normalnym. Zmienne kategoryczne zostaną zaprezentowane jako liczba zdarzeń i proporcje. Test T-Studenta lub test U Manna-Whitneya będą stosowane w celu uzyskania ciągłych wyników w celu porównania różnic między grupami. W przypadku wyników kategorycznych zostanie zastosowany test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. W przypadku dychotomicznych punktów końcowych wartości ryzyka względnego (RR) i 95% przedziału ufności (CI) zostaną obliczone dla małej części metodą Walda lub skorygowanego Walda. W razie potrzeby przeprowadzona zostanie również analiza protokołu.

Wstępnie określona analiza podgrup zostanie przeprowadzona na podstawie kwartylów CL, w której zbadano interakcję między CL a wpływem leczenia na pierwotny wynik, główny drugorzędny wynik i PTB <28, <34, <37 tygodni.

Wartości p <0,05 zostaną uznane za wskazujące istotność statystyczną. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego R.

Szczegóły analizy zostaną opisane w odrębnym planie analizy statystycznej opracowanym w trakcie badania i sfinalizowanym przed blokadą danych. Dane o kosztach zostaną zebrane i przedstawione na osobnej kartce.

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po zakończeniu rekrutacji danych pierwszych 162 uczestników przez niezależny Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo Danych (DSMC). DSMC zostanie poproszony o ocenę pierwszorzędowego punktu końcowego pod kątem skuteczności. DSMC uzyska także wgląd w poważne zdarzenia niepożądane (SAE), które miały miejsce. Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona przy użyciu dwustronnego testu istotnego z funkcją wydatków Haybittle-Peto i poziomem błędu I rodzaju wynoszącym 5 procent, przy czym p <0,001 (Z alfa = 3,29) stanowi powód do przerwania badania. Kontynuacja badania będzie zależała od opinii DSMC.