Cerclage med progesteron versus progesteron kun i singleton graviditeter (RESILIENT)

Dette åbne, multicenter, randomiserede kontrollerede forsøg har til formål at sammenligne effektiviteten af ​​cervikal cerclage med vaginalt progesteron (den kombinerede terapigruppe) med kun vaginalt progesteron (den eneste progesterongruppe) til forebyggelse af PTB hos kvinder med en singleton graviditet og en cervikal længde ≤ 25 mm.

Efter skriftligt informeret samtykke vil kvinder blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage en cervikal cerclage med vaginalt progesteron eller kun vaginalt progesteron. Randomisering vil blive udført ved at indtaste deltageroplysninger i HOPE Epi® (en webportal for HOPE Research Center, My Duc Hospital). Behandlingstildeling vil blive tildelt i henhold til en computergenereret randomiseringsliste, der er gemt i onlinesystemet, med en permuteret tilfældig blokstørrelse på 2, 4 eller 6. Blindning vil ikke være mulig på grund af indgrebets karakter. Neonatologer, der vurderer de nyfødte, vil dog være uvidende om behandlingstildeling. Udover randomisering vil deltagerne blive overvåget og behandlet i henhold til lokal protokol.

Alle kvinder i 16 0/7 til 24 0/7 ugers svangerskab med en enkelt graviditet vil gennemgå cervikal længde (CL) måling og digital undersøgelse ved screening rutinemæssigt. Kvinder med en CL ≤25 mm vil være berettiget til undersøgelsen. Kvalificerede kvinder vil yderligere gennemgå en spekulumundersøgelse for at vurdere gennemførligheden af ​​behandling med enten cervikal cerclage eller vaginalt progesteron og for at udelukke for tidlig ruptur af membranerne (PROM), akut vaginitis og cervicitis. Kun kvinder, hvor klinikeren vurderer begge behandlinger som mulige, vil blive randomiseret.

Kvinder allokeret til en kombineret terapigruppe vil modtage interventionen i henhold til lokal protokol inden for en uge efter randomisering. Kort fortalt vil cervikal cerclage (McDonald-teknik) blive udført i operationsstuen. Fra samme dag, som deltagerne gennemgår cerclage, vil deltagerne modtage 200 mg vaginalt progesteron, købt fra producenten (Cyclogest® 200mg, Actavis, Storbritannien), én gang dagligt ved sengetid. Deltagerne vil blive bedt om at notere deres lægemiddelansøgning i en deltagerdagbog.

Kvinder, der er allokeret til gruppen med kun progesteron, vil modtage 200 mg vaginalt progesteron, købt fra producenten (Cyclogest® 200mg, Actavis, Storbritannien), én gang dagligt ved sengetid. Deltagerne vil blive bedt om at notere deres lægemiddelansøgning i en deltagerdagbog.

I begge grupper vil interventioner blive stoppet ved 37 0/7 svangerskabsuge eller ved fødslen.

Primær analyse vil blive udført på en intention-to-treat-basis. Det primære resultat, tiden fra randomisering til levering, vil blive opsummeret som median og IQR og sammenlignet mellem de to arme ved hjælp af Mann-Whitney testen. Et middelforhold med et 95 % konfidensinterval vil blive beregnet for at vurdere effekten af ​​behandlingen. Kaplan-Meier og Cox proportional hazard analyse vil blive udført, hvor svangerskabsugen ved fødslen vil være tidsskalaen, fortsat graviditet vil være begivenheden, og resultater vil blive sammenlignet med en log-rank test. Hazard ratio (HR) værdier vil blive estimeret ved hjælp af en Cox proportional hazards model med en formel test af proportional hazard antagelse.

Det sekundære resultat vil blive analyseret ved at rapportere kontinuerte variable som middelværdi og standardafvigelse for normalfordelte variable eller median- og interkvartilområde (Q1; Q3) for ikke-normalfordelte variable. Kategoriske variable vil blive præsenteret som antallet af hændelser og proportioner. Student T-test eller Mann-Whitney U test vil blive brugt til kontinuerlige resultater for at sammenligne forskellene mellem grupper. For kategoriske resultater vil Chi-kvadrat- eller Fisher-eksakte test blive brugt. I tilfælde af dikotome endepunkter vil værdierne for relativ risiko (RR) og 95 % konfidensinterval (CI) blive beregnet ved brug af Wald- eller Adjusted Wald-metoderne for en lille andel. Per-protokol-analyse vil også blive udført, hvis det er nødvendigt.

En præspecificeret undergruppeanalyse vil blive udført af kvartiler af CL, som testede for interaktion mellem CL og behandlingseffekten på primært resultat, det større sekundære resultat og PTB <28, <34, <37 uger.

P-værdierne <0,05 vil blive anset for at angive statistisk signifikans. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R statistisk software.

Detaljer om analysen vil blive beskrevet i en separat statistisk analyseplan udviklet i løbet af undersøgelsen og afsluttet før datalåsen. Omkostningsdata vil blive indsamlet og vil blive rapporteret på et separat papir.

Midlertidig analyse vil blive udført efter afslutning af datarekruttering af de første 162 deltagere af en uafhængig Data Safety Monitoring Committee (DSMC). DSMC vil blive bedt om at vurdere det primære endepunkt for effektivitet. DSMC vil også blive givet indsigt i de alvorlige bivirkninger (SAE'er), der er opstået. Den midlertidige analyse vil blive udført ved hjælp af en tosidet signifikant test med Haybittle-Peto-forbrugsfunktionen og en type I fejlrate på 5 procent med p <0,001 (Z alpha = 3,29) som en grund til at stoppe forsøget. Fortsættelsen af ​​undersøgelsen vil afhænge af råd fra DSMC.