Cerclage met progesteron versus progesteron alleen bij singleton-zwangerschappen (RESILIENT)

Dit open-label, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek heeft tot doel de effectiviteit van cervicale cerclage met vaginaal progesteron (de gecombineerde therapiegroep) te vergelijken met alleen vaginaal progesteron (de groep met alleen progesteron) voor de preventie van PTB bij vrouwen met een eenling. zwangerschap en een baarmoederhalslengte ≤ 25 mm.

Na schriftelijke geïnformeerde toestemming worden vrouwen willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om een ​​cervicale cerclage met vaginaal progesteron of alleen vaginaal progesteron te krijgen. Randomisatie zal worden uitgevoerd door deelnemersgegevens in te voeren in HOPE Epi® (een webportaal van HOPE Research Center, My Duc Hospital). De behandelingstoewijzing wordt toegewezen op basis van een door de computer gegenereerde randomisatielijst die is opgeslagen in het online systeem, met een gepermuteerde willekeurige blokgrootte van 2, 4 of 6. Blinderen zal vanwege de aard van de interventies niet mogelijk zijn. Neonatologen die de pasgeborenen beoordelen, zijn zich echter niet bewust van de toewijzing van de behandeling. Naast randomisatie worden de deelnemers gevolgd en behandeld volgens het lokale protocol.

Alle vrouwen met een zwangerschapsduur van 16 0/7 tot 24 0/7 weken en een eenlingzwangerschap zullen tijdens de screening routinematig een meting van de halslengte (CL) en een digitaal onderzoek ondergaan. Vrouwen met een CL ≤25 mm komen in aanmerking voor het onderzoek. Vrouwen die in aanmerking komen, zullen verder een speculumonderzoek ondergaan om de haalbaarheid van een behandeling met cervicale cerclage of vaginaal progesteron te beoordelen en voortijdige breuk van de vliezen (PROM), acute vaginitis en cervicitis uit te sluiten. Alleen vrouwen bij wie de arts beide behandelingen als haalbaar beoordeelt, worden gerandomiseerd.

Vrouwen die zijn toegewezen aan een gecombineerde therapiegroep zullen de interventie volgens lokaal protocol binnen een week na randomisatie ontvangen. In het kort zal in de operatiekamer een cervicale cerclage (McDonald-techniek) worden uitgevoerd. Vanaf dezelfde dag dat ze een cerclage ondergaan, krijgen de deelnemers eenmaal daags voor het slapengaan 200 mg vaginaal progesteron, gekocht bij de fabrikant (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Verenigd Koninkrijk). Deelnemers wordt gevraagd hun medicijntoepassing op te schrijven in een deelnemersdagboek.

Vrouwen die tot de groep met alleen progesteron behoren, krijgen eenmaal daags voor het slapengaan 200 mg vaginaal progesteron, gekocht bij de fabrikant (Cyclogest® 200 mg, Actavis, Verenigd Koninkrijk). Deelnemers wordt gevraagd hun medicijntoepassing op te schrijven in een deelnemersdagboek.

In beide groepen worden de interventies stopgezet na 37 0/7 weken zwangerschap of bij de bevalling.

De primaire analyse zal worden uitgevoerd op een ‘intention-to-treat’-basis. De primaire uitkomst, de tijd vanaf randomisatie tot bevalling, zal worden samengevat als mediaan en IQR en tussen de twee armen worden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-test. Om het effect van de behandeling te beoordelen, wordt een gemiddelde ratio met een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend. Er zal een proportionele gevarenanalyse van Kaplan-Meier en Cox worden uitgevoerd, waarbij de zwangerschapsweek bij de bevalling de tijdschaal zal zijn, er sprake zal zijn van een voortgezette zwangerschap en de resultaten zullen worden vergeleken met een log-rank-test. De waarden van de Hazard Ratio (HR) zullen worden geschat met behulp van een Cox-model voor proportionele gevaren, met een formele test van de aanname van proportionele gevaren.

De secundaire uitkomst zal worden geanalyseerd door continue variabelen te rapporteren als gemiddelde en standaarddeviatie voor normaal verdeelde variabelen of als mediaan en interkwartielbereik (Q1; Q3) voor niet-normaal verdeelde variabelen. Categorische variabelen worden weergegeven als het aantal gebeurtenissen en verhoudingen. De Student T-test of Mann-Whitney U-test zal worden gebruikt voor continue resultaten om de verschillen tussen groepen te vergelijken. Voor categorische uitkomsten zal de Chi-kwadraat- of Fisher-exact-test worden gebruikt. In het geval van dichotome eindpunten zullen de waarden van het relatieve risico (RR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) voor een klein deel worden berekend met behulp van de Wald- of Adjusted Wald-methoden. Indien nodig zal ook een analyse per protocol worden uitgevoerd.

Er zal een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse worden uitgevoerd op kwartielen van CL, waarbij wordt getest op interactie tussen CL en het behandelingseffect op de primaire uitkomst, de belangrijkste secundaire uitkomst en PTB <28, <34, <37 weken.

Er wordt aangenomen dat de p-waarden <0,05 statistische significantie aangeven. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van de R-statistische software.

Details van de analyse zullen worden beschreven in een afzonderlijk statistisch analyseplan dat tijdens het onderzoek is ontwikkeld en vóór de datavergrendeling is afgerond. Kostengegevens worden verzameld en op een apart papier gerapporteerd.

Tussentijdse analyses zullen worden uitgevoerd na voltooiing van de gegevenswerving van de eerste 162 deelnemers, door een onafhankelijk Data Safety Monitoring Committee (DSMC). Het DSMC zal worden gevraagd om het primaire eindpunt op effectiviteit te beoordelen. Ook krijgt het DSMC inzicht in de ernstige bijwerkingen die zich hebben voorgedaan. De tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd met behulp van een tweezijdige significante test met de Haybittle-Peto-bestedingsfunctie en een type I-foutpercentage van 5 procent, waarbij p <0,001 (Z alpha = 3,29) een reden is om de proef te stoppen. De voortzetting van het onderzoek zal afhangen van het advies van DSMC.