Cerclagem com progesterona versus progesterona apenas em gestações únicas (RESILIENT)

Este ensaio clínico aberto, multicêntrico e randomizado tem como objetivo comparar a eficácia da cerclagem cervical com progesterona vaginal (o grupo de terapia combinada) com apenas progesterona vaginal (o grupo apenas de progesterona) para a prevenção de TBP em mulheres com filho único gravidez e comprimento cervical ≤ 25 mm.

Após consentimento informado por escrito, as mulheres serão designadas aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber uma cerclagem cervical com progesterona vaginal ou apenas progesterona vaginal. A randomização será realizada inserindo os detalhes do participante no HOPE Epi® (um portal da HOPE Research Center, My Duc Hospital). A alocação do tratamento será atribuída de acordo com uma lista de randomização gerada por computador armazenada no sistema online, com um tamanho de bloco aleatório permutado de 2, 4 ou 6. O cegamento não será possível devido à natureza das intervenções. No entanto, os neonatologistas que avaliam os neonatos não terão conhecimento da alocação do tratamento. Além da randomização, os participantes serão monitorados e tratados de acordo com o protocolo local.

Todas as mulheres com 16 0/7 a 24 0/7 semanas de gestação com gravidez única serão submetidas à medição do comprimento cervical (CL) e exame digital na triagem rotineiramente. Mulheres com CL ≤25 mm serão elegíveis para o estudo. As mulheres elegíveis serão posteriormente submetidas a um exame com espéculo para avaliar a viabilidade do tratamento com cerclagem cervical ou progesterona vaginal e para excluir ruptura prematura das membranas (PROM), vaginite aguda e cervicite. Somente as mulheres nas quais o médico avaliará ambos os tratamentos como viáveis ​​serão randomizadas.

As mulheres alocadas em um grupo de terapia combinada receberão a intervenção de acordo com o protocolo local dentro de uma semana após a randomização. Resumidamente, a cerclagem cervical (técnica McDonald) será realizada na sala de operação. A partir do mesmo dia da cerclagem, os participantes receberão 200 mg de progesterona vaginal, adquirida do fabricante (Cyclogest® 200mg, Actavis, Reino Unido), uma vez ao dia ao deitar. Os participantes serão solicitados a registrar sua aplicação de medicamento em uma folha de diário do participante.

As mulheres alocadas no grupo somente de progesterona receberão 200 mg de progesterona vaginal, adquirida do fabricante (Cyclogest® 200mg, Actavis, Reino Unido), uma vez ao dia ao deitar. Os participantes serão solicitados a registrar sua aplicação de medicamento em uma folha de diário do participante.

Em ambos os grupos, as intervenções serão interrompidas às 37 0/7 semanas de gestação ou no parto.

A análise primária será realizada com base na intenção de tratar. O resultado primário, o tempo desde a randomização até o parto, será resumido como mediana e IQR e comparado entre os dois braços usando o teste de Mann-Whitney. Uma proporção média com intervalo de confiança de 95% será calculada para avaliar o efeito do tratamento. A análise de risco proporcional de Kaplan-Meier e Cox será realizada em que a semana gestacional no parto será a escala de tempo, a continuação da gravidez será o evento e os resultados serão comparados com um teste log-rank. Os valores da razão de risco (HR) serão estimados usando um modelo de riscos proporcionais de Cox, com um teste formal da suposição de risco proporcional.

O resultado secundário será analisado relatando variáveis ​​​​contínuas como média e desvio padrão para variáveis ​​​​normalmente distribuídas ou mediana e intervalo interquartil (Q1; Q3) para variáveis ​​​​com distribuição não normal. As variáveis ​​categóricas serão apresentadas como número de eventos e proporções. O teste T de Student ou o teste U de Mann-Whitney serão usados ​​​​para resultados contínuos para comparar as diferenças entre os grupos. Para resultados categóricos, será utilizado o teste qui-quadrado ou exato de Fisher. No caso de desfechos dicotômicos, os valores de risco relativo (RR) e intervalo de confiança (IC) de 95% serão calculados usando os métodos Wald ou Wald Ajustado para uma pequena proporção. A análise por protocolo também será realizada, se necessário.

Uma análise de subgrupo pré-especificada será realizada por quartis de CL, que testou a interação entre CL e o efeito do tratamento no desfecho primário, o desfecho secundário principal e TBP <28, <34, <37 semanas.

Os valores de p <0,05 serão considerados para indicar significância estatística. As análises estatísticas serão realizadas utilizando o software estatístico R.

Os detalhes da análise serão descritos em um plano de análise estatística separado desenvolvido durante o estudo e finalizado antes do bloqueio dos dados. Os dados de custos serão coletados e relatados em um papel separado.

A análise provisória será feita após a conclusão do recrutamento de dados dos primeiros 162 participantes, por um Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMC) independente. O DSMC será solicitado a avaliar a eficácia do endpoint primário. Além disso, o DSMC receberá informações sobre os eventos adversos graves (SAEs) que ocorreram. A análise provisória será conduzida usando um teste significativo bilateral com a função de gastos Haybittle-Peto e uma taxa de erro tipo I de 5 por cento com p <0,001 (Z alfa = 3,29) sendo uma razão para interromper o ensaio. A continuação do estudo dependerá do parecer do DSMC.