Cerchiaggio con progesterone rispetto al progesterone solo nelle gravidanze singole (RESILIENT)

Questo studio in aperto, multicentrico, randomizzato e controllato mira a confrontare l'efficacia del cerchiaggio cervicale con progesterone vaginale (il gruppo di terapia combinata) con il solo progesterone vaginale (il gruppo di solo progesterone) per la prevenzione della nascita pretermine nelle donne con un parto singolo. gravidanza e una lunghezza cervicale ≤ 25 mm.

Dopo il consenso informato scritto, le donne verranno assegnate in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere un cerchiaggio cervicale con progesterone vaginale o solo progesterone vaginale. La randomizzazione verrà effettuata inserendo i dettagli del partecipante in HOPE Epi® (un portale web del Centro di ricerca HOPE, My Duc Hospital). L'assegnazione del trattamento verrà assegnata in base a un elenco di randomizzazione generato dal computer e archiviato nel sistema online, con una dimensione di blocco casuale permutata di 2, 4 o 6. L'accecamento non sarà possibile a causa della natura degli interventi. Tuttavia, i neonatologi che valutano i neonati non saranno a conoscenza dell’assegnazione del trattamento. Oltre alla randomizzazione, i partecipanti verranno monitorati e trattati secondo il protocollo locale.

Tutte le donne di gestazione compresa tra 16 0/7 e 24 0/7 con una gravidanza singola verranno sottoposte di routine alla misurazione della lunghezza cervicale (CL) e all'esame digitale allo screening. Saranno ammissibili allo studio le donne con CL ≤25 mm. Le donne idonee verranno inoltre sottoposte a un esame con lo speculum per valutare la fattibilità del trattamento con cerchiaggio cervicale o progesterone vaginale e per escludere la rottura prematura delle membrane (PROM), la vaginite acuta e la cervicite. Verranno randomizzate solo le donne in cui il medico valuterà entrambi i trattamenti come fattibili.

Le donne assegnate a un gruppo di terapia combinata riceveranno l'intervento secondo il protocollo locale entro una settimana dalla randomizzazione. In breve, il cerchiaggio cervicale (tecnica McDonald) verrà eseguito in sala operatoria. Dallo stesso giorno del cerchiaggio, i partecipanti riceveranno 200 mg di progesterone vaginale, acquistato dal produttore (Cyclogest® 200mg, Actavis, Regno Unito), una volta al giorno prima di coricarsi. Ai partecipanti verrà chiesto di registrare la richiesta del farmaco in un foglio del diario del partecipante.

Le donne assegnate al gruppo a solo progesterone riceveranno 200 mg di progesterone vaginale, acquistato dal produttore (Cyclogest® 200mg, Actavis, Regno Unito), una volta al giorno prima di coricarsi. Ai partecipanti verrà chiesto di registrare la richiesta del farmaco in un foglio del diario del partecipante.

In entrambi i gruppi, gli interventi verranno interrotti alla 37a settimana di gestazione o al momento del parto.

L'analisi primaria sarà eseguita sulla base dell'intenzione al trattamento. L'esito primario, il tempo dalla randomizzazione al parto, sarà riassunto come mediana e IQR e confrontato tra i due bracci utilizzando il test di Mann-Whitney. Verrà calcolato un rapporto medio con un intervallo di confidenza del 95% per valutare l'effetto del trattamento. Verrà eseguita l'analisi dei rischi proporzionali di Kaplan-Meier e Cox in cui la settimana gestazionale al parto sarà la scala temporale, la gravidanza continuata sarà l'evento e i risultati saranno confrontati con un test dei ranghi logaritmici. I valori dell'Hazard Ratio (HR) saranno stimati utilizzando un modello dei rischi proporzionali di Cox, con un test formale dell'ipotesi di rischio proporzionale.

Il risultato secondario verrà analizzato riportando le variabili continue come media e deviazione standard per variabili distribuite normalmente o mediana e intervallo interquartile (Q1; Q3) per variabili non distribuite normalmente. Le variabili categoriali saranno presentate come numero di eventi e proporzioni. Il test T dello studente o il test U di Mann-Whitney verranno utilizzati per risultati continui per confrontare le differenze tra i gruppi. Per i risultati categorici verrà utilizzato il test esatto del Chi quadrato o di Fisher. Nel caso di endpoint dicotomici, i valori del rischio relativo (RR) e dell'intervallo di confidenza al 95% (CI) saranno calcolati utilizzando i metodi Wald o Wald aggiustato per una piccola percentuale. Se necessario, verrà condotta anche l'analisi per protocollo.

Verrà eseguita un'analisi di sottogruppi prespecificata in base ai quartili di CL, che ha testato l'interazione tra CL e l'effetto del trattamento sull'esito primario, sull'esito secondario maggiore e sul PTB <28, <34, <37 settimane.

I valori p <0,05 saranno considerati per indicare la significatività statistica. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il software statistico R.

I dettagli dell'analisi saranno descritti in un piano di analisi statistica separato sviluppato durante lo studio e finalizzato prima del blocco dei dati. I dati relativi ai costi verranno raccolti e riportati su un documento separato.

L'analisi provvisoria verrà effettuata dopo il completamento del reclutamento dei dati dei primi 162 partecipanti, da un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMC). Al DSMC verrà chiesto di valutare l'efficacia dell'endpoint primario. Inoltre, al DSMC verranno forniti approfondimenti sugli eventi avversi gravi (SAE) che si sono verificati. L'analisi provvisoria sarà condotta utilizzando un test significativo bilaterale con la funzione di spesa Haybittle-Peto e un tasso di errore di tipo I del 5% con p <0,001 (Z alfa = 3,29) che costituisce un motivo per interrompere lo studio. La continuazione dello studio dipenderà dal parere del DSMC.