Kaksiosainen yhden ja usean nousevan annoksen koe LBT-3627:n turvallisuudesta, siedettävyydestä, farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta terveillä osallistujilla ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.

Sisällyttämiskriteerit (kaikki)

Osallistujat otetaan mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Hänen on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimien suorittamista, ja hänen on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen koko luonne ja tarkoitus, mukaan lukien mahdolliset riskit ja haittavaikutukset.
2. Terve mies tai nainen, iältään 30–89 vuotta, seulonnassa mukana.
3. Painoindeksi (BMI) 18-32 kg/m2, mukaan lukien.

4. Osallistuja on lääketieteellisesti terve (tutkijan [tai edustajan] mielestä), joka on määritetty esitutkimusta edeltävän sairaushistorian perusteella, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, mukaan lukien:

   1. Fyysinen tutkimus ilman kliinisesti merkittäviä lisälöydöksiä

   2. Systolinen verenpaine välillä 90 - 140 mmHg ja diastolinen verenpaine välillä 40 - 90 mmHg 5 minuutin makuu-/puolimakaajain jälkeen ja sen jälkeen 3 minuutin seisoma-asennon jälkeen.

      Huomautus: Osallistujat, joilla on ortostaattinen hypotensio, eivät ole sallittuja. Ortostaattinen hypotensio määritellään systolisen verenpaineen alenemiseksi ≥ 20 mm Hg ja/tai ≥ 10 mm Hg diastolisessa verenpaineessa makuu-/puolimakaavaan asennon välillä verrattuna seuraaviin seisomamittauksiin.

   3. Syke on välillä 50-100 lyöntiä/min 5 minuutin levon jälkeen makuu-/puolimakaavassa asennossa ja sen jälkeen 3 minuutin seisoma-asennon jälkeen.

      Huomautus: Osallistujat, joilla on ortostaattinen hypotensio, eivät ole sallittuja. Ortostaattinen hypotensio määritellään sykkeen nousuksi ≥ 30 lyöntiä/minuutti makuu-/puolimakasasennossa verrattuna seuraaviin seisomamittauksiin.

   4. Ruumiinlämpö (tympanic), 35,5–37,5 °C.
   5. Elektrokardiogrammi (EKG) ilman kliinisesti merkitseviä poikkeavuuksia, mukaan lukien QT-aika Fredericia-korjattu (QTcF) < 450 ms miehillä ja < 470 ms naispuolisilla osallistujilla.
   6. Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä seerumikemiassa, hematologiassa, koagulaatiossa tai virtsaanalyysissä (tutkijan mielestä).

5. Naispuolisten osallistujien on oltava ei-hedelmöitysikäisiä, ts. kirurgisesti steriloituja (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto vähintään 6 viikkoa ennen seulontakäyntiä) tai postmenopausaalisilla (jossa postmenopausaaliseksi määritellään kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] taso, joka vastaa vaihdevuosien jälkeistä tilaa paikallisten laboratorioohjeiden mukaan), tai jos olet hedelmällisessä iässä:

   1. On oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä ja negatiivinen virtsaraskaustesti päivänä -1, ennen annoksen antamista.
   2. On suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja tai yrittämättä tulla raskaaksi suostumuksen allekirjoittamisesta aina vähintään 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
   3. Jos ei ole yksinomaan samaa sukupuolta olevaa parisuhdetta, hänen on suostuttava olemaan pidättyväinen koko tutkimuksen ajan tai käytettävä riittävää ehkäisyä (joka määritellään miespuolisen kumppanin kondomin käyttöön yhdistettynä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön kuukautta ennen seulontaa, kunnes vähintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

6. Miesten osallistujien tulee:

   1. Sitoudu olemaan luovuttamatta siittiöitä suostumuksen allekirjoittamisesta aina vähintään 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
   2. Jos olet seksuaalisessa kanssakäymisessä naispuolisen kumppanin kanssa, joka voi tulla raskaaksi, suostu käyttämään asianmukaista ehkäisyä (määriteltynä kondomin ja erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö suostumuksen allekirjoitushetkestä vähintään 30 päivään viimeisen tutkimusannoksen jälkeen). huume.
   3. Jos olet sukupuoliyhteydessä naispuolisen kumppanin, joka ei ole hedelmällisessä iässä, tai samaa sukupuolta olevan kumppanin kanssa, suostu käyttämään kondomia suostumuksen allekirjoittamisesta vähintään 30 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
7. Haluaa ja pystyä noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit (kaikki)

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos on näyttöä jostakin seuraavista:

1. Immunomodulaattoreiden (mukaan lukien steroidit ja paikalliset/oraaliset/inhaloitavat OTC-glukokortikoidit) käyttö viimeisten 90 päivän aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen aloittamista.
2. Koentsyymi Q10:n käyttö 5 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen aloittamista.
3. Sai rokotteen 2 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
4. Aiempi yliherkkyysreaktio, anafylaksia tai muut kliinisesti merkittävät reaktiot tai tunnettu allergia jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
5. Aiemmin ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus tai mikä tahansa selittämätön tajunnan menetys 12 kuukauden sisällä seulonnasta
6. Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektio saapuessaan klinikalle päivänä -1 (SARS-CoV-2-testaus suoritetaan paikan päällä standardiprosessin mukaisesti) tai osallistujan raportti "Long-COVID" milloin tahansa ennen seulontaan (jos pitkä COVID määritellään todennäköisen tai vahvistetun SARS-CoV-2-infektion perusteella; yleensä 3 kuukauden kuluessa COVID-19:n puhkeamisesta, ja oireet ja vaikutukset kestävät vähintään 2 kuukautta).

7. Aiemmat kliinisesti merkittävät häiriöt (jotka tutkijan [tai edustajan] mielestä vaikeuttaisivat protokollan toteuttamista tai tutkimustulosten tulkintaa tai jotka vaarantaisivat osallistujan osallistumalla tutkimukseen), mukaan lukien kardiovaskulaariset ( mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, krooninen sydämen vajaatoiminta), hematologinen, keuhkojen, maksan, munuaisten, maha-suolikanavan, sidekudoksen, hallitsematon endokriininen/aineenvaihdunta, onkologinen (viimeisten 5 vuoden aikana), neurologinen (mukaan lukien kohtaukset, aivohalvaukset, aivokasvaimet) ja psykiatriset (mukaan lukien vakava masennus, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö, persoonallisuus tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö) tai mikä tahansa häiriö, joka voi estää tutkimuksen onnistuneen loppuun saattamisen tai vaikuttaa imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai erittymiseen tai tutkimuslääkkeen vaikutusta.

   Huomautus: Osallistujat, joilla on hyvin hallinnassa astma (ja jotka eivät saa inhaloitavia tai suun kautta otettavia steroideja) ovat sallittuja PI:n (tai edustajan) harkinnan mukaan. Osallistujat, joilla on hyvin hallinnassa lievä masennus tai ahdistuneisuus ja joiden lääkitys ei ole muuttunut viimeisen 3 kuukauden aikana, sallitaan PI:n (tai edustajan) harkinnan mukaan.

8. Leikkaus tai sairaalahoito 12 viikon sisällä ennen seulontaa tai tutkimuksen aikana suunniteltu leikkaus.
9. Sopivien suonten puute useisiin venepunktioihin/kanylaatioihin tutkijan tai valtuutetun arvioiden mukaan.
10. Tatuointeja tai arpia, jotka (tutkijan [tai edustajan] mielestä) häiritsevät pistoskohdan reaktioiden arviointia.
11. Seulonnan laboratoriotulokset, jotka osoittavat riittämätöntä munuaisten toimintaa (arvioitu kreatiniinipuhdistuma yli ULN tai alle LLN:n, laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla).
12. Maksan toimintatestitulokset nousivat yli 1,5-kertaisesti ULN:n yläpuolelle gammaglutamyylitransferaasin (GGT), alkalisen fosfataasin (ALP), aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) osalta. Vapaaehtoiset, joiden ALP ja/tai ALT/AST ylittävät määritellyt rajat, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan, jos tasoihin ei liity kliinisiä oireita ja ne määritetään normaaleiksi muunnelmiksi.
13. Maksan toimintakokeet bilirubiinin normaalin alueen ulkopuolella (yli 1,5 kertaa kokonaisbilirubiinin ULN:n yläpuolella).
14. Mikä tahansa kliinisesti merkityksellinen laboratoriolöydös tai sairaus, joka saattaa vaarantaa vapaaehtoisen osallistua tutkimukseen.
15. Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antibiootti-, sieni- tai viruslääkitystä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
16. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 90 päivän sisällä ennen seulontaa.
17. Säännöllinen > 10 alkoholijuoman säännöllinen nauttiminen viikossa, jolloin 1 standardijuoma on 10 g puhdasta alkoholia ja vastaa 285 ml olutta [4,9 % Alc/Vol], 100 ml viiniä [12 % Alc/Vol], 30 ml väkevää alkoholia [ 40 % alk./tilavuus]).
18. Positiivinen alkoholin hengitystesti seulonnassa tai klinikalle tullessa päivänä -1.
19. Positiiviset virtsan väärinkäyttötestit seulonnassa tai klinikalle tullessa päivänä -1.
20. Osallistujan kotiniinitesti on positiivinen tullessaan klinikalle päivänä -1.
21. Osallistuja polttaa yli 5 savuketta tai vastaavaa viikossa ja/tai osallistuja ei ole halukas pidättäytymään tupakoinnista 72 tuntia ennen lähtöselvitystä päivänä -1 ja koko eritysjakson ajan tutkimuspaikalla.
22. Kannabiksen tai delta-9-tetrahydrokannabinolin (THC) käyttö, mukaan lukien lääketieteellisiin tarkoituksiin, 90 päivän aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen aloittamista ja/tai osallistuja ei halua pidättäytyä käytöstä tutkimuksen aikana
23. Osallistuja imettää tai raskaana tai suunnittelee imettämistä tai raskautta tutkimuksen aikana.
24. Tunnettu päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka PI:n (tai edustajan) mielestä voivat häiritä osallistujien osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointia.
25. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), hepatiitti C (HepC) -viruksen vasta-aine tai ihmisen immuunikatovasta-ainetesti (HIV) seulonnassa.
26. Osallistuja on luovuttanut verta/verivalmisteita, kokenut merkittävän (> 500 ml) verenhukan 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annoksen antoa tai saanut verensiirron 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
27. Mikä tahansa muu tila tai aikaisempi hoito, joka tutkijan (tai valtuutetun) mielestä tekisi osallistujasta sopimattoman tähän tutkimukseen, mukaan lukien kyvyttömyys toimia täysin yhteistyössä tutkimusprotokollan vaatimusten kanssa tai todennäköisyys, että tutkimusvaatimuksia ei noudateta.

Muut osallistumiskriteerit (Parkinsonin tautia sairastavat)

Parkinsonin tautia sairastavat osallistujat otetaan mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Parkinsonin taudin diagnoosi seuraavasti:

• Todisteet (neurologin kirjallinen vahvistus) Parkinsonin taudin diagnoosista 1–10 vuotta ennen ensimmäisen annoksen antamista.

Huomautus: Parkinsonin taudin diagnoosikriteerit ovat Movement Disorder Societyn Parkinsonin taudin kliinisen diagnostisten kriteerien mukaisia:

• Progressiivinen epäsymmetrinen bradykinesian alkaminen

• Lihasjäykkyys ja/tai lepovapina (4-6 Hz vapina täysin lepäävässä raajassa)

  • Hoehn ja Yahr pisteet 1-3 (mukaan lukien)
  • Ei diagnosoitu muita hermostoa rappeuttavia sairauksia.
  • Jos saat levodopa/karbidopahoitoa: Stabiili levodopa/karbidopa-hoito vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa, ja hoito voidaan keskeyttää vähintään 12 tunniksi (esim. yön yli) ennen tutkimuslääkkeen antamista ja tutkimuksen aikana suoritettavia arviointeja. Osallistujat voivat aloittaa hoidon uudelleen välittömästi sen jälkeen, kun tutkimuslääke on annettu ja tutkimuksen aikana tehdyt arvioinnit on suoritettu.
  • Jos ei levodopa/karbidopa-hoidossa: Pystyy pysymään naiiveina koko tutkimuksen ajan seulonnasta viimeiseen EoS-käyntiin.

Muut poissulkemiskriteerit (Parkinsonin tautia sairastavat)

Parkinsonin tautia sairastavat osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos on näyttöä jostakin seuraavista:

1. Antibioottien käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen aloittamista.
2. OTC-prebioottien ja probioottisten lisäravinteiden käyttö. Huomautus: Osallistujat, jotka saavat vakaata käyttöä 30 päivän aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen aloittamista, voidaan sallia.
3. Minkä tahansa beeta-amyloidipeptideihin tai tau-proteiiniin kohdistuvan biologisen hoidon historia.
4. Aiempi Parkinsonin taudin aivoleikkaus tai kohdennettu ultraäänihoito milloin tahansa tai aiemmat neuromodulaatiotoimenpiteet.
5. Selittämättömät putoamiset (≥ 3 putoamista) 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen aloittamista.
6. In situ eturauhassyövän historia.
7. Aiemmat kliinisesti merkittävät häiriöt (jotka tutkijan [tai edustajan] mielestä vaikeuttaisivat protokollan toteuttamista tai tutkimustulosten tulkintaa tai jotka vaarantaisivat osallistujan osallistumalla tutkimukseen), mukaan lukien kardiovaskulaariset ( mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, krooninen sydämen vajaatoiminta), hematologinen, keuhkojen, maksan, munuaisten, maha-suolikanavan, sidekudoksen, hallitsematon endokriininen/aineenvaihdunta, onkologinen (viimeisten 5 vuoden aikana), neurologinen (mukaan lukien kohtaukset, aivohalvaukset, aivokasvaimet, mutta ei Parkinsonin tauti) ja psykiatriset (mukaan lukien vakava masennus, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö, persoonallisuus tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö) tai mikä tahansa häiriö, joka voi estää tutkimuksen onnistuneen loppuun saattamisen tai vaikuttaa imeytymiseen; tutkimuslääkkeen jakautuminen, aineenvaihdunta, erittyminen tai vaikutus. Osallistujat, joilla on diagnosoitu muita samanaikaisia ​​sairauksia ja jotka saavat vakaata hoitoa (> 1 vuoden ajan ennen seulontaa), voidaan sallia PI:n harkinnan mukaan (ja sponsorin kanssa neuvotellen).