Dvoudílný test s jednou a více vzestupnou dávkou bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky LBT-3627 u zdravých účastníků au účastníků s Parkinsonovou chorobou.

Kritéria zahrnutí (všichni)

Účastníci budou zařazeni do studie, pouze pokud splní všechna následující kritéria:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Zdravý muž nebo žena ve věku 30 až 89 let, včetně screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18 až 32 kg/m2 včetně.

4. Účastník je zdravotně zdravý (podle názoru zkoušejícího [nebo zástupce]), jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy před zahájením studie a bez klinicky významných abnormalit, včetně:

   1. Fyzikální vyšetření bez dalších klinicky relevantních nálezů

   2. Systolický krevní tlak v rozmezí 90 až 140 mmHg a diastolický krevní tlak v rozmezí 40 až 90 mmHg po 5 minutách vleže/pololeže a následně po 3 minutách ve stoje.

      Poznámka: Účastníci s ortostatickou hypotenzí nejsou povoleni. Ortostatická hypotenze je definována jako snížení systolického krevního tlaku o ≥ 20 mm Hg a/nebo snížení diastolického krevního tlaku o ≥ 10 mm Hg mezi měřeními vleže/pololeže oproti následným měřením ve stoje.

   3. Srdeční frekvence v rozmezí 50 až 100 tepů/minutu po 5 minutách klidu v poloze na zádech/pololehu a následně po 3 minutách ve stoje.

      Poznámka: Účastníci s ortostatickou hypotenzí nejsou povoleni. Ortostatická hypotenze je definována jako zvýšení srdeční frekvence o ≥ 30 tepů/minutu mezi měřením vleže/pololeh na zádech oproti následným měřením ve stoje.

   4. Tělesná teplota (tympanická) mezi 35,5 °C a 37,5 °C.
   5. Elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných abnormalit včetně QT intervalu korigovaného na Fredericiu (QTcF) < 450 ms pro mužské účastníky a < 470 ms pro ženy.
   6. Žádné klinicky významné nálezy v chemii séra, hematologii, koagulaci nebo analýze moči (podle názoru zkoušejícího).

5. Účastnice musí být v neplodném věku, tj. musí být chirurgicky sterilizované (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou) nebo postmenopauzální (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny). a hladina folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v souladu s postmenopauzálním stavem podle místních laboratorních pokynů), nebo, pokud je v plodném věku:

   1. Musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči v den -1 před podáním dávky.
   2. Musí souhlasit s tím, že nedaruje vajíčka ani se nepokusí otěhotnět od okamžiku podpisu souhlasu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
   3. Pokud se nejedná výhradně o vztah osob stejného pohlaví, musí souhlasit s tím, že zůstane po celou dobu studie abstinencí, nebo musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (což je definováno jako používání kondomu mužským partnerem v kombinaci s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od jeden měsíc před screeningem až do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

6. Mužští účastníci musí:

   1. Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma od podepsání souhlasu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
   2. Pokud se zapojíte do pohlavního styku s partnerkou, která by mohla otěhotnět, souhlaste s používáním adekvátní antikoncepce (definované jako použití kondomu a vysoce účinné metody antikoncepce od okamžiku podpisu souhlasu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studie lék.
   3. Pokud se zapojíte do pohlavního styku s partnerkou, která není v plodném věku, nebo partnerkou stejného pohlaví, souhlasíte s používáním kondomu od okamžiku podpisu souhlasu až do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
7. Ochotný a schopný dodržet všechny plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení (všichni)

Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud budou prokázány některé z následujících skutečností:

1. Použití imunomodulátorů (včetně steroidů a topických/orálních/inhalačních OTC glukokortikoidů) během posledních 90 dnů před zahájením první dávky studovaného léku.
2. Použití koenzymu Q10 během 5 dnů před zahájením první dávky studovaného léku.
3. Obdrželi vakcínu do 2 měsíců od první dávky studovaného léku.
4. Anamnéza reakce přecitlivělosti, anafylaxe nebo jiných klinicky významných reakcí nebo známé alergie na kteroukoli složku studovaného léku.
5. Anamnéza tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody nebo jakákoli nevysvětlitelná ztráta vědomí během 12 měsíců od screeningu
6. Infekce těžkým akutním respiračním syndromem koronavirem 2 (SARS-CoV-2) při přijetí na kliniku v den -1 (testování SARS-CoV-2 se provádí podle standardního postupu na místě) nebo hlášení účastníka o „Long-COVID“ kdykoli předtím ke screeningu (kde je dlouhodobý COVID definován pravděpodobnou nebo potvrzenou infekcí SARS-CoV-2; obvykle do 3 měsíců od začátku onemocnění COVID-19 s příznaky a účinky trvajícími alespoň 2 měsíce).

7. Anamnéza jakékoli klinicky významné poruchy (která by podle názoru zkoušejícího [nebo pověřeného] ztížila implementaci protokolu nebo interpretaci výsledků studie nebo která by účastníka ohrozila účastí ve studii), včetně kardiovaskulárních ( mimo jiné nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, chronické srdeční selhání), hematologické, plicní, jaterní, ledvinové, gastrointestinální, pojivové tkáně, nekontrolované endokrinní/metabolické, onkologické (během posledních 5 let), neurologické (včetně záchvatů, mrtvice, mozkové nádory) a psychiatrické (mimo jiné včetně těžké deprese, schizofrenie, bipolární poruchy, poruchy osobnosti nebo poruchy užívání návykových látek) nebo jakékoli poruchy, které mohou bránit úspěšnému dokončení studie nebo ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus, vylučování nebo působení studovaného léku.

   Poznámka: Účastníci s dobře kontrolovaným astmatem (a nedostávají inhalační nebo perorální steroidy) jsou povoleni podle uvážení PI (nebo delegáta). Účastníci s dobře kontrolovanou, mírnou depresí nebo úzkostí, bez jakýchkoli změn v medikaci během posledních 3 měsíců, jsou povoleni podle uvážení PI (nebo delegáta).

8. Historie operace nebo hospitalizace během 12 týdnů před screeningem nebo operace plánovaná během studie.
9. Nedostatek vhodných žil pro vícenásobnou venepunkci/kanylaci podle posouzení zkoušejícího nebo delegáta při screeningu.
10. Přítomnost jakéhokoli tetování nebo zjizvení, které by (podle názoru zkoušejícího [nebo zástupce]) narušovalo hodnocení reakce v místě vpichu.
11. Laboratorní výsledky při screeningu, které naznačují nedostatečnou funkci ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nad ULN nebo pod LLN, jak je vypočteno podle Cockcroftova a Gaultova vzorce).
12. Výsledky jaterních testů se zvýšily více než 1,5krát nad ULN pro gama glutamyltransferázu (GGT), alkalickou fosfatázu (ALP), aspartátaminotransferázu (AST) nebo alaninaminotransferázu (ALT). Dobrovolníci s ALP a/nebo ALT/AST nad specifikované limity mohou být podle uvážení zkoušejícího zahrnuti, pokud hladiny nejsou doprovázeny klinickými příznaky a jsou určeny jako normální varianty.
13. Testy jaterních funkcí mimo normální rozmezí pro bilirubin (více než 1,5krát nad ULN pro celkový bilirubin).
14. Jakýkoli klinicky relevantní laboratorní nález nebo zdravotní stav, který by mohl dobrovolníka vystavit riziku účasti ve studii.
15. Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémové antibiotikum, antimykotikum nebo antivirotikum během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
16. Současné zařazení do jiné klinické studie nebo účast v jiné klinické studii během 90 dnů před screeningem.
17. Pravidelná konzumace > 10 standardních alkoholických nápojů/týden, kde 1 standardní nápoj je 10 g čistého alkoholu a odpovídá 285 ml piva [4,9 % Alc/Vol], 100 ml vína [12 % Alc/Vol], 30 ml lihoviny [ 40 % Alc/obj.]).
18. Pozitivní dechová zkouška na alkohol při screeningu nebo při přijetí na kliniku v den -1.
19. Pozitivní test na zneužívání drog v moči při screeningu nebo při přijetí na kliniku v den -1.
20. Účastník má pozitivní kotininový test při přijetí na kliniku v den -1.
21. Účastník kouří více než 5 cigaret nebo ekvivalent za týden a/nebo účastník není ochoten zdržet se kouření po dobu 72 hodin před check-inem v den -1 a po celou dobu pobytu v místě studie.
22. Užívání konopí nebo delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC), včetně pro léčebné účely, během 90 dnů před zahájením první dávky studovaného léku a/nebo účastník není ochoten se zdržet užívání během studie
23. Účastnice kojí nebo je těhotná nebo plánuje kojit nebo otěhotnět během studie.
24. Známé zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální stavy, které podle názoru PI (nebo delegáta) mohou narušovat zařazení účastníků do klinické studie nebo hodnocení výsledků klinické studie.
25. Pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HepC) nebo protilátky proti lidské imunodeficienci (HIV) při screeningu.
26. Účastník daroval krev/krevní produkty, zaznamenal významnou (> 500 ml) ztrátu krve během 3 měsíců před podáním první dávky nebo obdržel krevní transfuzi během 1 roku před podáním první dávky.
27. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího (nebo pověřeného pracovníka) způsobily, že by účastník nebyl pro tuto studii vhodný, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nesplnění jakýchkoli požadavků studie.

Další kritéria pro zařazení (účastníci Parkinsonovy choroby)

Účastníci Parkinsonovy choroby budou zařazeni do studie pouze tehdy, pokud splní všechna následující kritéria:

1. Diagnóza Parkinsonovy choroby, jak je definována:

• Důkaz (písemné potvrzení neurologem) o diagnóze Parkinsonovy choroby 1-10 let před podáním první dávky.

Poznámka: Kritéria pro diagnostiku Parkinsonovy nemoci jsou podle klinických diagnostických kritérií společnosti Movement Disorder Society pro Parkinsonovu nemoc:

• Progresivní asymetrický nástup bradykineze

• Svalová ztuhlost a/nebo klidový třes (4–6 Hz třes v plně odpočívající končetině)

  • Hoehn a Yahr skóre 1-3 (včetně)
  • Není diagnostikována žádná jiná neurodegenerativní onemocnění.
  • Pokud jste na léčbě levodopou/karbidopou: Stabilní léčba levodopou/karbidopou po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem s možností vysazení z léčby na alespoň 12 hodin (např. přes noc) před podáním studovaného léku a hodnocením ve studii. Účastníci budou moci obnovit terapii ihned po podání studovaného léku a dokončení hodnocení během studie.
  • Pokud ne na terapii levodopou/karbidopou: Být schopen zůstat bez léčby po celou dobu studie od screeningu až po závěrečnou EoS návštěvu.

Další kritéria vyloučení (účastníci Parkinsonovy choroby)

Účastníci Parkinsonovy choroby budou ze studie vyloučeni, pokud existuje důkaz o kterémkoli z následujících:

1. Užívání antibiotik během 30 dnů před zahájením první dávky studovaného léku.
2. Užívání volně prodejných (OTC) prebiotik a probiotických doplňků. Poznámka: Může být povoleno účastnit se stabilního užívání do 30 dnů před zahájením první dávky studovaného léku.
3. Anamnéza použití jakékoli biologické léčby zaměřené na beta-amyloidní peptidy nebo tau protein.
4. Anamnéza jakékoli operace mozku pro Parkinsonovu chorobu nebo historie léčby zaměřeným ultrazvukem v jakékoli době nebo historie jakýchkoli neuromodulačních postupů.
5. Nevysvětlitelné pády (≥ 3 pády) během 12 měsíců před zahájením první dávky studovaného léku.
6. Historie in situ karcinomu prostaty.
7. Anamnéza jakékoli klinicky významné poruchy (která by podle názoru zkoušejícího [nebo pověřeného] ztížila implementaci protokolu nebo interpretaci výsledků studie nebo která by účastníka ohrozila účastí ve studii), včetně kardiovaskulárních ( mimo jiné nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, chronické srdeční selhání), hematologické, plicní, jaterní, ledvinové, gastrointestinální, pojivové tkáně, nekontrolované endokrinní/metabolické, onkologické (během posledních 5 let), neurologické (včetně záchvatů, mrtvice, mozkové nádory, ale ne včetně Parkinsonovy choroby) a psychiatrické (včetně, ale bez omezení na ně, těžké deprese, schizofrenie, bipolární poruchy, poruchy osobnosti nebo návykových látek) nebo jakékoli poruchy, které mohou bránit úspěšnému dokončení studie nebo ovlivnit absorpci; distribuce, metabolismus, vylučování nebo působení studovaného léku. Účastníci s diagnostikovanými průvodními onemocněními, kteří dostávají stabilní terapii (> 1 rok před screeningem), mohou být povoleni podle uvážení PI (a po konzultaci se sponzorem).