Et todelt enkelt og multiple stigende dosisforsøg af LBT-3627's sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik hos raske deltagere og deltagere med Parkinsons sygdom.

Inklusionskriterier (alle)

Deltagerne vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Skal have givet skriftligt informeret samtykke, før undersøgelsesrelaterede aktiviteter udføres, og skal kunne forstå den fulde karakter og formålet med forsøget, herunder mulige risici og negative virkninger.
2. Rask mand eller kvinde i alderen mellem 30 og 89 år, inklusive ved screening.
3. Body mass index (BMI) på 18 til 32 kg/m2, inklusive.

4. Deltageren er medicinsk rask (efter efterforskerens [eller delegerede] mening), som bestemt af sygehistorie før undersøgelsen og uden klinisk signifikante abnormiteter, herunder:

   1. Fysisk undersøgelse uden yderligere klinisk relevante fund

   2. Systolisk blodtryk i intervallet 90 til 140 mmHg og diastolisk blodtryk i intervallet 40 til 90 mmHg efter 5 minutter i liggende/halvliggende stilling og efterfølgende efter 3 minutters stående stilling.

      Bemærk: Deltagere med ortostatisk hypotension er ikke tilladt. Ortostatisk hypotension er defineret som ≥ 20 mm Hg reduktion i systolisk blodtryk og/eller ≥ 10 mm Hg reduktion i diastolisk blodtryk mellem liggende/semi-supin versus efterfølgende stående målinger.

   3. Hjertefrekvens i intervallet 50 til 100 slag/minut efter 5 minutters hvile i rygliggende/halvliggende stilling, og efterfølgende efter 3 minutters stående stilling.

      Bemærk: Deltagere med ortostatisk hypotension er ikke tilladt. Ortostatisk hypotension er defineret som en stigning på ≥ 30 slag/minut i hjertefrekvens mellem liggende/semi-supin versus efterfølgende stående målinger.

   4. Kropstemperatur (tympanisk), mellem 35,5°C og 37,5°C.
   5. Elektrokardiogram (EKG) uden klinisk signifikant abnorm inklusive QT-interval korrigeret for Fredericia (QTcF) < 450 msek for mandlige deltagere og < 470 msek for kvindelige deltagere.
   6. Ingen klinisk signifikante fund i serumkemi, hæmatologi, koagulation eller urinanalyse (efter investigator).

5. Kvindelige deltagere skal være i ikke-fertil alder, dvs. kirurgisk steriliserede (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi mindst 6 uger før screeningsbesøget) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og et follikelstimulerende hormon [FSH] niveau i overensstemmelse med postmenopausal status, i henhold til lokale laboratorieretningslinjer), eller, hvis det er i den fødedygtige alder:

   1. Skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og en negativ uringraviditetstest på dag -1 før dosisindgivelse.
   2. Skal acceptere ikke at donere æg eller forsøge at blive gravid fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
   3. Hvis det ikke udelukkende er i et forhold af samme køn, skal han acceptere at forblive afholdende under hele undersøgelsen, eller skal acceptere at bruge passende prævention (som defineres som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode fra en måned før screening indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

6. Mandlige deltagere skal:

   1. Aftal ikke at donere sæd fra tidspunktet for underskrivelse af samtykket indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
   2. Hvis du deltager i samleje med en kvindelig partner, der kunne blive gravid, skal du acceptere at bruge passende prævention (defineret som brug af kondom plus en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen medicin.
   3. Hvis du deltager i samleje med en kvindelig partner, der ikke er i den fødedygtige alder eller en partner af samme køn, skal du acceptere at bruge kondom fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​samtykket indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Villig og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier (alle)

Deltagerne vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis der er bevis for noget af følgende:

1. Brug af immunmodulatorer (herunder steroider og topiske/orale/inhalerede OTC glukokortikoider) inden for de seneste 90 dage før starten af ​​den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Brug af coenzym Q10 inden for 5 dage før starten af ​​den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Modtog en vaccine inden for 2 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Anamnese med overfølsomhedsreaktion, anafylaksi eller andre klinisk signifikante reaktioner eller kendt allergi over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelingredienser.
5. Anamnese med forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde eller ethvert uforklarligt tab af bevidsthed inden for 12 måneder efter screening
6. Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infektion ved indlæggelse på klinik på dag -1 (SARS-CoV-2-test skal udføres i henhold til stedets standardproces) eller deltagerrapport om 'Long-COVID' på et hvilket som helst tidspunkt før til screening (hvor langtids-COVID er defineret ved sandsynlig eller bekræftet SARS-CoV-2-infektion; normalt inden for 3 måneder fra begyndelsen af ​​COVID-19, med symptomer og virkninger, der varer i mindst 2 måneder).

7. Anamnese med enhver klinisk signifikant lidelse (som efter efterforskerens [eller delegerede] mening ville gøre implementering af protokollen eller fortolkning af undersøgelsesresultater vanskelig, eller som ville sætte deltageren i fare ved at deltage i undersøgelsen), herunder kardiovaskulær ( inklusive, men ikke begrænset til, ustabil angina, myokardieinfarkt, kronisk hjertesvigt), hæmatologisk, lunge-, lever-, nyre-, gastrointestinal, bindevæv, ukontrolleret endokrin/metabolisk, onkologisk (inden for de sidste 5 år), neurologisk (inklusive kramper, slagtilfælde, hjernetumorer) og psykiatriske (herunder, men ikke begrænset til svær depression, skizofreni, bipolar lidelse, personligheds- eller stofmisbrugsforstyrrelse), eller enhver lidelse, der kan forhindre en vellykket gennemførelse af undersøgelsen eller påvirke absorption, distribution, metabolisme, udskillelse eller virkningen af ​​undersøgelseslægemidlet.

   Bemærk: Deltagere med velkontrolleret astma (og ikke får inhalerede eller orale steroider) er tilladt efter PI (eller delegeret) skøn. Deltagere med velkontrolleret, mild depression eller angst uden ændring i medicin inden for de seneste 3 måneder er tilladt efter PI (eller delegeret) skøn.

8. Anamnese med operation eller hospitalsindlæggelse inden for 12 uger før screening, eller operation planlagt under undersøgelsen.
9. Mangel på egnede vener til flere venepunkteringer/kanyler som vurderet af investigator eller delegeret ved screening.
10. Tilstedeværelse af tatoveringer eller ardannelser, som (efter efterforskerens [eller delegerede] mening) ville forstyrre reaktionsvurderinger på injektionsstedet.
11. Laboratorieresultater ved screening, der indikerer utilstrækkelig nyrefunktion (estimeret kreatininclearance over ULN eller under LLN, som beregnet med Cockcroft og Gault-formlen).
12. Leverfunktionstestresultater forhøjet mere end 1,5 gange over ULN for gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase (ALP), aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT). Frivillige med ALP og/eller ALAT/AST over de angivne grænser kan inkluderes, efter investigators skøn, hvis niveauerne ikke er ledsaget af kliniske tegn og bestemmes at være normale varianter.
13. Leverfunktionstests uden for normalområdet for bilirubin (mere end 1,5 gange over ULN for total bilirubin).
14. Ethvert klinisk relevant laboratoriefund eller medicinsk tilstand, der kan sætte den frivillige i fare for deltagelse i undersøgelsen.
15. Enhver aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika, svampedræbende eller antiviral medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 90 dage før screening.
17. Regelmæssigt forbrug af >10 standard alkoholholdige drikkevarer/uge, hvor 1 standarddrik er 10 g ren alkohol og svarer til 285 ml øl [4,9% Alc/Vol], 100 ml vin [12% Alc/Vol], 30 ml spiritus [ 40% Alc/Vol]).
18. Positiv alkoholudåndingstest ved screening eller ved indlæggelse i klinikken på Dag -1.
19. Positiv urinmisbrugstest ved screening eller ved indlæggelse på klinikken på dag -1.
20. Deltager har en positiv kotinintest ved indlæggelse i klinikken på Dag -1.
21. Deltageren ryger mere end 5 cigaretter eller tilsvarende om ugen, og/eller deltageren er uvillig til at holde sig fra at ryge i 72 timer før check-in på dag -1 og i hele indespærringsperioden på undersøgelsesstedet.
22. Brug af cannabis eller delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), herunder til medicinske formål, inden for 90 dage før starten af ​​den første dosis af forsøgslægemidlet, og/eller deltageren er uvillig til at afstå fra brug under undersøgelsen
23. Deltageren ammer eller er gravid, eller planlægger at amme eller blive gravid under undersøgelsen.
24. Kendt stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter PI'ers (eller delegeredes) mening kan forstyrre deltagernes inklusion i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
25. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C (HepC) virus antistof eller human immundefekt (HIV) antistoftest ved screening.
26. Deltageren har doneret blod/blodprodukter, oplevet betydeligt (> 500 ml) blodtab inden for 3 måneder før den første dosisindgivelse eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år før den første dosisindgivelse.
27. Enhver anden tilstand eller tidligere behandling, som efter investigatorens (eller delegerede) mening ville gøre deltageren uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav.

Yderligere inklusionskriterier (deltagere ved Parkinsons sygdom)

Parkinsons sygdom deltagere vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Diagnose af Parkinsons sygdom som defineret af:

• Bevis (skriftlig bekræftelse af en neurolog) for diagnosticering af Parkinsons sygdom mellem 1-10 år før første dosisindgivelse.

Bemærk: Kriterier for diagnosticering af Parkinsons sygdom er i henhold til Movement Disorder Society Clinical Diagnostic Criteria for Parkinsons sygdom:

• Progressiv asymmetrisk begyndelse af bradykinesi

• Muskelstivhed og/eller hviletremor (4- til 6-Hz tremor i det fuldt hvilende lem)

  • Hoehn og Yahr score på 1-3 (inklusive)
  • Ikke diagnosticeret med andre neurodegenerative sygdomme.
  • Ved behandling med levodopa/carbidopa: Stabil levodopa/carbidopa-behandling i mindst 3 måneder før screening med mulighed for at blive trukket ud af behandlingen i mindst 12 timer (f.eks. natten over) før administration af studielægemidlet og vurderinger i undersøgelsen. Deltagerne vil være i stand til at genoptage behandlingen umiddelbart efter, at studielægemidlet er administreret, og undersøgelsesvurderinger er afsluttet.
  • Hvis ikke på levodopa/carbidopa-behandling: At være i stand til at forblive behandlingsnaiv gennem hele undersøgelsen fra screening til det sidste EoS-besøg.

Yderligere ekskluderingskriterier (deltagere ved Parkinsons sygdom)

Parkinsons sygdomsdeltagere vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis der er tegn på noget af følgende:

1. Brug af antibiotika inden for 30 dage før starten af ​​den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Brug af over-the-counter (OTC) præbiotika og probiotika kosttilskud. Bemærk: Deltagere, der får stabil brug inden for 30 dage før starten af ​​den første dosis af undersøgelseslægemidlet, kan tillades.
3. Anamnese med brug af enhver biologisk terapi rettet mod beta-amyloidpeptider eller tau-protein.
4. Historie om enhver hjerneoperation for Parkinsons sygdom, eller en historie med fokuseret ultralydsbehandling til enhver tid, eller historie med neuromodulationsprocedurer.
5. Uforklarlige fald (≥ 3 fald) inden for 12 måneder før starten af ​​den første dosis af forsøgslægemidlet.
6. Historie om in situ prostatakarcinom.
7. Anamnese med enhver klinisk signifikant lidelse (som efter efterforskerens [eller delegerede] mening ville gøre implementering af protokollen eller fortolkning af undersøgelsesresultater vanskelig, eller som ville sætte deltageren i fare ved at deltage i undersøgelsen), herunder kardiovaskulær ( inklusive, men ikke begrænset til, ustabil angina, myokardieinfarkt, kronisk hjertesvigt), hæmatologisk, lunge-, lever-, nyre-, gastrointestinal, bindevæv, ukontrolleret endokrin/metabolisk, onkologisk (inden for de sidste 5 år), neurologisk (inklusive kramper, slagtilfælde, hjernetumorer; men ikke inklusive Parkinsons sygdom) og psykiatriske (herunder, men ikke begrænset til, svær depression, skizofreni, bipolar lidelse, personligheds- eller stofmisbrugsforstyrrelse) eller enhver lidelse, der kan forhindre en vellykket gennemførelse af undersøgelsen eller påvirke absorptionen fordeling, metabolisme, udskillelse eller virkning af undersøgelseslægemidlet. Deltagere med diagnosticerede samtidige sygdomme, og som modtager stabil terapi (i > 1 år før screening), kan tillades efter PI's skøn (og i samråd med sponsoren).