Een tweedelige studie met enkele en meervoudige oplopende doses naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van LBT-3627 bij gezonde deelnemers en bij deelnemers met de ziekte van Parkinson.

Inclusiecriteria (iedereen)

Deelnemers worden alleen in het onderzoek opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten.
2. Gezonde man of vrouw, tussen 30 en 89 jaar oud, inclusief screening.
3. Body mass index (BMI) van 18 tot en met 32 ​​kg/m2.

4. De deelnemer is medisch gezond (naar de mening van de onderzoeker [of afgevaardigde]), zoals bepaald op basis van de medische geschiedenis vóór het onderzoek en zonder klinisch significante afwijkingen, waaronder:

   1. Lichamelijk onderzoek zonder aanvullende klinisch relevante bevindingen

   2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 tot 140 mmHg en diastolische bloeddruk in het bereik van 40 tot 90 mmHg na 5 minuten in liggende/semi-liggende positie, en vervolgens na 3 minuten staande positie.

      Let op: Deelnemers met orthostatische hypotensie zijn niet toegestaan. Orthostatische hypotensie wordt gedefinieerd als een verlaging van de systolische bloeddruk met ≥ 20 mm Hg en/of een verlaging van de diastolische bloeddruk met ≥ 10 mm Hg tussen liggende/semi-liggende metingen versus daaropvolgende staande metingen.

   3. Hartslag in het bereik van 50 tot 100 slagen/minuut na 5 minuten rust in liggende/semi-liggende positie, en vervolgens na 3 minuten staande positie.

      Let op: Deelnemers met orthostatische hypotensie zijn niet toegestaan. Orthostatische hypotensie wordt gedefinieerd als een toename van de hartslag met ≥ 30 slagen/minuut tussen liggende/semi-liggende metingen versus daaropvolgende staande metingen.

   4. Lichaamstemperatuur (tympanisch), tussen 35,5°C en 37,5°C.
   5. Elektrocardiogram (ECG) zonder klinisch significante afwijkingen, inclusief QT-interval gecorrigeerd voor Fredericia (QTcF) < 450 msec voor mannelijke deelnemers en < 470 msec voor vrouwelijke deelnemers.
   6. Geen klinisch significante bevindingen op het gebied van serumchemie, hematologie, coagulatie of urineonderzoek (naar de mening van de onderzoeker).

5. Vrouwelijke deelnemers moeten niet vruchtbaar zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie minstens 6 weken vóór het screeningsbezoek) of postmenopauzaal (waarbij postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak). en een follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau dat overeenkomt met de postmenopauzale status, volgens lokale laboratoriumrichtlijnen), of, als u zwanger kunt worden:

   1. Moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens het screeningsbezoek en een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1, vóór toediening van de dosis.
   2. Moet ermee instemmen geen eicellen te doneren of te proberen zwanger te worden vanaf het moment van ondertekening van de toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   3. Als u niet uitsluitend een relatie met hetzelfde geslacht heeft, moet u ermee instemmen om tijdens het onderzoek onthouding te blijven, of moet u akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (wat wordt gedefinieerd als het gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf één maand vóór de screening tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

6. Mannelijke deelnemers moeten:

   1. Ga ermee akkoord geen sperma te doneren vanaf het moment van ondertekening van de toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Als u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden, ga dan akkoord met het gebruik van adequate anticonceptie (gedefinieerd als het gebruik van een condoom plus een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van de toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmedicijn). medicijn.
   3. Als u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouwelijke partner die niet vruchtbaar is of met een partner van hetzelfde geslacht, stem er dan mee in een condoom te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Bereid en in staat om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria (iedereen)

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als er bewijs is van een van de volgende zaken:

1. Gebruik van immunomodulatoren (waaronder steroïden en plaatselijke/orale/geïnhaleerde vrij verkrijgbare glucocorticoïden) in de afgelopen 90 dagen vóór aanvang van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Gebruik van co-enzym Q10 binnen 5 dagen vóór aanvang van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
3. Kreeg een vaccin binnen 2 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties, anafylaxie of andere klinisch significante reacties of bekende allergie voor een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Voorgeschiedenis van TIA of beroerte of onverklaard bewustzijnsverlies binnen 12 maanden na screening
6. Ernstige infectie met het acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bij opname in de kliniek op dag -1 (SARS-CoV-2-tests moeten worden uitgevoerd volgens het standaardproces ter plaatse) of een deelnemersrapport van 'Long-COVID' op enig moment eerder tot screening (waarbij langdurige COVID wordt gedefinieerd als een waarschijnlijke of bevestigde SARS-CoV-2-infectie; doorgaans binnen drie maanden na het begin van COVID-19, met symptomen en effecten die minstens twee maanden aanhouden).

7. Voorgeschiedenis van een klinisch significante aandoening (die, naar de mening van de onderzoeker [of afgevaardigde] de implementatie van het protocol of de interpretatie van de onderzoeksresultaten moeilijk zou maken, of die de deelnemer in gevaar zou brengen door deelname aan het onderzoek), inclusief cardiovasculaire ( inclusief maar niet beperkt tot instabiele angina, myocardinfarct, chronisch hartfalen), hematologische, long-, lever-, nier-, gastro-intestinale, bindweefsel, ongecontroleerde endocriene/metabolische, oncologische (in de afgelopen 5 jaar), neurologische (waaronder toevallen, beroertes, hersentumoren) en psychiatrische (inclusief maar niet beperkt tot ernstige depressie, schizofrenie, bipolaire stoornis, persoonlijkheids- of middelenmisbruikstoornis), of elke stoornis die de succesvolle afronding van het onderzoek kan verhinderen of de absorptie, distributie, metabolisme, uitscheiding kan beïnvloeden of de werking van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Let op: Deelnemers met goed gecontroleerd astma (en die geen geïnhaleerde of orale steroïden krijgen) zijn toegestaan, naar goeddunken van de PI (of afgevaardigde). Deelnemers met een goed gecontroleerde, milde depressie of angst, zonder verandering van medicatie in de afgelopen 3 maanden, zijn toegestaan, naar goeddunken van de PI (of afgevaardigde).

8. Voorgeschiedenis van een operatie of ziekenhuisopname binnen 12 weken voorafgaand aan de screening, of een operatie gepland tijdens het onderzoek.
9. Gebrek aan geschikte aders voor meerdere venapuncties/canulaties, zoals beoordeeld door de onderzoeker of afgevaardigde tijdens de screening.
10. Aanwezigheid van tatoeages of littekens die (naar de mening van de onderzoeker [of afgevaardigde]) de beoordeling van de reacties op de injectieplaats zouden verstoren.
11. Laboratoriumresultaten bij screening die wijzen op een inadequate nierfunctie (geschatte creatinineklaring boven de ULN of onder de LLN, zoals berekend met de formule van Cockcroft en Gault).
12. De resultaten van leverfunctietests waren meer dan 1,5 maal hoger dan de ULN voor gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase (ALP), aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT). Vrijwilligers met ALP en/of ALT/AST boven de gespecificeerde limieten kunnen worden opgenomen, naar goeddunken van de onderzoeker, als de niveaus niet gepaard gaan met klinische symptomen en worden vastgesteld dat het normale varianten zijn.
13. Leverfunctietesten buiten het normale bereik voor bilirubine (meer dan 1,5 maal boven de ULN voor totaal bilirubine).
14. Elke klinisch relevante laboratoriumbevinding of medische aandoening waardoor de vrijwilliger risico loopt op deelname aan het onderzoek.
15. Elke actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale medicatie nodig is binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, of deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening.
17. Regelmatige consumptie van >10 standaard alcoholische dranken/week waarbij 1 standaarddrank 10 g pure alcohol is en overeenkomt met 285 ml bier [4,9% Alc/Vol], 100 ml wijn [12% Alc/Vol], 30 ml sterke drank [ 40% Alc/Vol]).
18. Positieve alcoholademtest bij screening of bij opname in de kliniek op dag -1.
19. Positieve urinedrugstest bij screening of bij opname in de kliniek op dag -1.
20. De deelnemer heeft een positieve cotininetest bij opname in de kliniek op dag -1.
21. De deelnemer rookt meer dan 5 sigaretten of gelijkwaardig per week, en/of de deelnemer is niet bereid om te stoppen met roken gedurende 72 uur voorafgaand aan het inchecken op dag -1 en gedurende de gehele opsluitingsperiode op de onderzoekslocatie.
22. Gebruik van cannabis of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), inclusief voor medicinale doeleinden, binnen 90 dagen vóór aanvang van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, en/of de deelnemer is niet bereid om van gebruik af te zien tijdens het onderzoek
23. De deelnemer geeft borstvoeding of is zwanger, of is van plan borstvoeding te geven of zwanger te worden tijdens het onderzoek.
24. Bekend middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de PI (of afgevaardigde), de deelname van de deelnemers aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.
25. Positieve testen op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis C (HepC)-virus-antilichaam of humane immunodeficiëntie (HIV)-antilichaamtests bij screening.
26. Deelnemer heeft bloed/bloedproducten gedoneerd, heeft significant (> 500 ml) bloedverlies ervaren binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosistoediening of heeft binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosistoediening een bloedtransfusie ontvangen.
27. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de onderzoeker (of afgevaardigde) de deelnemer ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of de waarschijnlijkheid van niet-naleving van eventuele onderzoeksvereisten.

Aanvullende inclusiecriteria (deelnemers aan de ziekte van Parkinson)

Deelnemers aan de ziekte van Parkinson worden alleen in het onderzoek opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Diagnose van de ziekte van Parkinson zoals gedefinieerd door:

• Bewijs (schriftelijke bevestiging door een neuroloog) van de diagnose van de ziekte van Parkinson tussen 1 en 10 jaar vóór toediening van de eerste dosis.

Opmerking: De criteria voor de diagnose van de ziekte van Parkinson zijn conform de Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease van de Movement Disorder Society:

• Progressief asymmetrisch begin van bradykinesie

• Spierstijfheid en/of rusttremor (tremor van 4 tot 6 Hz in het volledig rustende ledemaat)

  • Hoehn en Yahr-score van 1-3 (inclusief)
  • Er is geen diagnose gesteld van andere neurodegeneratieve ziekten.
  • Indien u een behandeling met levodopa/carbidopa krijgt: Stabiele behandeling met levodopa/carbidopa gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening, met de mogelijkheid om gedurende ten minste 12 uur (bijvoorbeeld 's nachts) vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en beoordelingen tijdens het onderzoek uit de behandeling te worden teruggetrokken. Deelnemers kunnen de therapie onmiddellijk hervatten nadat het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend en de beoordelingen tijdens het onderzoek zijn voltooid.
  • Indien u geen levodopa/carbidopa-therapie krijgt: Om gedurende het gehele onderzoek, vanaf de screening tot aan het laatste EoS-bezoek, behandelingsnaïef te kunnen blijven.

Aanvullende uitsluitingscriteria (deelnemers aan de ziekte van Parkinson)

Deelnemers aan de ziekte van Parkinson worden uitgesloten van het onderzoek als er bewijs is van een van de volgende zaken:

1. Gebruik van antibiotica binnen 30 dagen vóór aanvang van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Gebruik van vrij verkrijgbare prebiotica en probioticasupplementen. Opmerking: Deelnemers die stabiel gebruik krijgen binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen worden toegestaan.
3. Geschiedenis van het gebruik van enige biologische therapie gericht op bèta-amyloïde peptiden of tau-eiwit.
4. Geschiedenis van een hersenoperatie voor de ziekte van Parkinson, of een geschiedenis van gerichte echografiebehandeling op enig moment, of geschiedenis van neuromodulatieprocedures.
5. Onverklaarbare valpartijen (≥ 3 valpartijen) binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Geschiedenis van in situ prostaatcarcinoom.
7. Voorgeschiedenis van een klinisch significante aandoening (die, naar de mening van de onderzoeker [of afgevaardigde] de implementatie van het protocol of de interpretatie van de onderzoeksresultaten moeilijk zou maken, of die de deelnemer in gevaar zou brengen door deelname aan het onderzoek), inclusief cardiovasculaire ( inclusief maar niet beperkt tot instabiele angina, myocardinfarct, chronisch hartfalen), hematologische, long-, lever-, nier-, gastro-intestinale, bindweefsel, ongecontroleerde endocriene/metabolische, oncologische (in de afgelopen 5 jaar), neurologische (waaronder toevallen, beroertes, hersentumoren; maar niet inclusief de ziekte van Parkinson) en psychiatrische (inclusief maar niet beperkt tot ernstige depressie, schizofrenie, bipolaire stoornis, persoonlijkheids- of middelenmisbruikstoornis), of elke stoornis die de succesvolle voltooiing van het onderzoek kan verhinderen of de opname kan beïnvloeden. , distributie, metabolisme, uitscheiding of werking van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers met gediagnosticeerde bijkomende ziekten en die een stabiele therapie krijgen (gedurende > 1 jaar voorafgaand aan de screening) kunnen worden toegelaten naar goeddunken van de PI (en in overleg met de Sponsor).