Двухэтапное исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики LBT-3627 с однократной и многократной возрастающей дозой у здоровых участников и участников с болезнью Паркинсона.

Критерии включения (все)

Участники будут включены в исследование только в том случае, если они удовлетворяют всем следующим критериям:

1. Участник должен дать письменное информированное согласие до проведения каких-либо действий, связанных с исследованием, и должен быть в состоянии понять весь характер и цель исследования, включая возможные риски и побочные эффекты.
2. Здоровый мужчина или женщина в возрасте от 30 до 89 лет включительно на момент скрининга.
3. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м2 включительно.

4. Участник здоров с медицинской точки зрения (по мнению исследователя [или делегата]), как установлено на основании истории болезни перед исследованием, и не имеет клинически значимых отклонений, включая:

   1. Физикальное обследование без каких-либо дополнительных клинически значимых результатов.

   2. Систолическое артериальное давление в диапазоне от 90 до 140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление в диапазоне от 40 до 90 мм рт. ст. через 5 минут в положении лежа/полулежа на спине, а затем через 3 минуты стояния.

      Примечание. Участники с ортостатической гипотензией не допускаются. Ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического артериального давления на ≥ 20 мм рт. ст. и/или снижение диастолического артериального давления на ≥ 10 мм рт. ст. между лежачим/полулежачим положением по сравнению с последующими измерениями стоя.

   3. Частота пульса в пределах от 50 до 100 уд/мин после 5-минутного отдыха в положении лежа/полулежа и в последующем через 3 минуты стояния.

      Примечание. Участники с ортостатической гипотензией не допускаются. Ортостатическая гипотензия определяется как увеличение частоты сердечных сокращений на ≥ 30 ударов в минуту между лежачим/полулежачим положением по сравнению с последующими измерениями в положении стоя.

   4. Температура тела (барабанная) от 35,5°С до 37,5°С.
   5. Электрокардиограмма (ЭКГ) без клинически значимых отклонений, включая интервал QT с поправкой на Фредерицию (QTcF) < 450 мс для участников мужского пола и < 470 мс для участников женского пола.
   6. Никаких клинически значимых результатов в биохимии сыворотки, гематологии, коагуляции или анализе мочи (по мнению исследователя).

5. Участницы женского пола должны иметь недетородный потенциал, то есть быть стерилизованы хирургическим путем (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия как минимум за 6 недель до скринингового визита) или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). и уровень фолликулостимулирующего гормона [ФСГ], соответствующий статусу постменопаузы (в соответствии с местными лабораторными рекомендациями), или, если имеется детородный потенциал:

   1. Должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови во время скринингового визита и отрицательный результат теста на беременность в моче в день -1 перед введением дозы.
   2. Должен согласиться не сдавать яйцеклетки и не пытаться забеременеть с момента подписания согласия в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
   3. Если вы не состоите исключительно в однополых отношениях, должны согласиться воздерживаться на протяжении всего исследования или должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (которая определяется как использование презервативов партнером-мужчиной в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции от за один месяц до скрининга и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

6. Участники мужского пола должны:

   1. Согласитесь не сдавать сперму с момента подписания согласия в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
   2. Если вы вступаете в половой контакт с партнершей, которая может забеременеть, согласитесь использовать адекватную контрацепцию (определяемую как использование презерватива плюс высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания согласия и до истечения как минимум 30 дней после последней дозы исследования). лекарство.
   3. Если вы вступаете в половой акт с партнершей-женщиной, не способной к деторождению, или с партнером того же пола, согласитесь использовать презерватив с момента подписания согласия и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
7. Желание и возможность соблюдать все запланированные посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения (все)

Участники будут исключены из исследования, если есть доказательства любого из следующего:

1. Использование иммуномодуляторов (включая стероиды и безрецептурные глюкокортикоиды для местного/перорального/ингаляционного применения) в течение последних 90 дней до начала приема первой дозы исследуемого препарата.
2. Применение коэнзима Q10 в течение 5 дней до начала приема первой дозы исследуемого препарата.
3. Получили вакцину в течение 2 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
4. Реакции гиперчувствительности в анамнезе, анафилаксия или другие клинически значимые реакции или известная аллергия на любой из ингредиентов исследуемого препарата.
5. Транзиторная ишемическая атака или инсульт в анамнезе или любая необъяснимая потеря сознания в течение 12 месяцев после скрининга
6. Инфекция, вызванная коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), при поступлении в клинику в день -1 (тестирование на SARS-CoV-2 должно проводиться в соответствии со стандартным процессом учреждения) или сообщение участника о «длительном COVID-19» в любое время до этого. скринингу (где длительный COVID определяется вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2; обычно в течение 3 месяцев от начала заболевания COVID-19, с симптомами и последствиями, которые длятся не менее 2 месяцев).

7. В анамнезе любое клинически значимое расстройство (которое, по мнению исследователя [или делегата], могло бы затруднить выполнение протокола или интерпретацию результатов исследования или которое подвергло бы участника риску при участии в исследовании), включая сердечно-сосудистые ( включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность), гематологические, легочные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, соединительнотканные, неконтролируемые эндокринные/метаболические, онкологические (в течение последних 5 лет), неврологические (включая судороги, инсульты, опухоли головного мозга), психиатрические (включая, помимо прочего, большую депрессию, шизофрению, биполярное расстройство, расстройство личности или злоупотребление психоактивными веществами) или любое расстройство, которое может помешать успешному завершению исследования или повлиять на всасывание, распределение, метаболизм, выведение или действие исследуемого препарата.

   Примечание. Участие участников с хорошо контролируемой астмой (и не получающих ингаляционные или пероральные стероиды) допускается по усмотрению ИП (или делегата). По усмотрению ИП (или делегата) допускается участие участников с хорошо контролируемой легкой депрессией или тревогой, без изменения приема лекарств в течение последних 3 месяцев.

8. История хирургического вмешательства или госпитализации в течение 12 недель до скрининга или хирургического вмешательства, запланированного во время исследования.
9. Отсутствие подходящих вен для множественных венепункций/канюляций, по оценке исследователя или делегата при скрининге.
10. Наличие каких-либо татуировок или рубцов, которые (по мнению исследователя [или делегата]) могут помешать оценке реакции в месте инъекции.
11. Результаты лабораторных исследований при скрининге, указывающие на неадекватную функцию почек (оценочный клиренс креатинина выше ВГН или ниже НГН, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта).
12. Результаты функциональных тестов печени более чем в 1,5 раза превышают ВГН для гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ). Добровольцы с уровнем ЩФ и/или АЛТ/АСТ выше указанных пределов могут быть включены по усмотрению исследователя, если уровни не сопровождаются клиническими признаками и определяются как варианты нормы.
13. Функциональные пробы печени выходят за пределы нормы по билирубину (более чем в 1,5 раза выше ВГН общего билирубина).
14. Любые клинически значимые лабораторные данные или состояние здоровья, которые могут поставить добровольца под угрозу участия в исследовании.
15. Любая активная инфекция, требующая системного применения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
16. Одновременное участие в другом клиническом исследовании или участие в другом клиническом исследовании в течение 90 дней до скрининга.
17. Регулярное употребление >10 стандартных алкогольных напитков в неделю, при этом 1 стандартная порция содержит 10 г чистого алкоголя и эквивалентна 285 мл пива [4,9% алкоголя/об.], 100 мл вина [12% алкоголя/об.], 30 мл спирта [ 40% Алк/об]).
18. Положительный тест на алкоголь при скрининге или при поступлении в клинику в день -1.
19. Положительный результат анализа мочи на злоупотребление наркотиками при скрининге или при поступлении в клинику в День -1.
20. У участника имеется положительный тест на котинин при поступлении в клинику в день -1.
21. Участник выкуривает более 5 сигарет или их эквивалента в неделю и/или участник не желает воздерживаться от курения в течение 72 часов до регистрации в день -1 и в течение всего периода заключения в месте исследования.
22. Употребление каннабиса или дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК), в том числе в медицинских целях, в течение 90 дней до начала приема первой дозы исследуемого препарата и/или участник не желает воздерживаться от употребления во время исследования.
23. Участница кормит грудью или беременна, либо планирует кормить грудью или забеременеть во время исследования.
24. Известное злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению ИП (или делегата), могут помешать включению участников в клиническое исследование или оценке результатов клинического исследования.
25. Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитела к вирусу гепатита C (HepC) или антитела к иммунодефициту человека (ВИЧ) при скрининге.
26. Участник сдал кровь/продукты крови, испытал значительную (> 500 мл) кровопотерю в течение 3 месяцев до введения первой дозы или получил переливание крови в течение 1 года до введения первой дозы.
27. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению исследователя (или делегата), сделают участника непригодным для участия в этом исследовании, включая неспособность полностью соблюдать требования протокола исследования или вероятность несоблюдения каких-либо требований исследования.

Дополнительные критерии включения (участники с болезнью Паркинсона)

Участники с болезнью Паркинсона будут включены в исследование только в том случае, если они удовлетворяют всем следующим критериям:

1. Диагностика болезни Паркинсона определяется по:

• Доказательства (письменное подтверждение невролога) диагноза болезни Паркинсона за 1-10 лет до введения первой дозы.

Примечание. Критерии диагностики болезни Паркинсона соответствуют клиническим диагностическим критериям болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств:

• Прогрессирующее асимметричное начало брадикинезии.

• Мышечная ригидность и/или тремор покоя (тремор 4–6 Гц в полностью покоящейся конечности)

  • Оценка Хёна и Яра 1-3 (включительно)
  • Никаких других нейродегенеративных заболеваний не диагностировано.
  • Если вы принимаете терапию леводопой/карбидопой: стабильная терапия леводопой/карбидопой в течение как минимум 3 месяцев до скрининга с возможностью прекращения терапии как минимум за 12 часов (например, на ночь) до введения исследуемого препарата и оценок во время исследования. Участники смогут возобновить терапию сразу после введения исследуемого препарата и завершения исследований в ходе исследования.
  • Если пациент не принимает терапию леводопой/карбидопой: иметь возможность не лечиться на протяжении всего исследования, от скрининга до последнего визита для проведения EoS.

Дополнительные критерии исключения (участники с болезнью Паркинсона)

Участники с болезнью Паркинсона будут исключены из исследования, если будут обнаружены какие-либо из следующих признаков:

1. Использование антибиотиков в течение 30 дней до начала приема первой дозы исследуемого препарата.
2. Использование безрецептурных (OTC) пребиотиков и пробиотических добавок. Примечание. Участникам, получающим стабильное применение в течение 30 дней до начала приема первой дозы исследуемого препарата, может быть разрешено.
3. История использования какой-либо биологической терапии, нацеленной на бета-амилоидные пептиды или тау-белок.
4. История любых операций на головном мозге по поводу болезни Паркинсона, или история лечения фокусированным ультразвуком в любое время, или история любых процедур нейромодуляции.
5. Необъяснимые падения (≥ 3 падений) в течение 12 месяцев до начала приема первой дозы исследуемого препарата.
6. История рака простаты in situ.
7. В анамнезе любое клинически значимое расстройство (которое, по мнению исследователя [или делегата], могло бы затруднить выполнение протокола или интерпретацию результатов исследования или которое подвергло бы участника риску при участии в исследовании), включая сердечно-сосудистые ( включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность), гематологические, легочные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, соединительнотканные, неконтролируемые эндокринные/метаболические, онкологические (в течение последних 5 лет), неврологические (включая судороги, инсульты, опухоли головного мозга, но не включая болезнь Паркинсона), и психиатрические (включая, помимо прочего, большую депрессию, шизофрению, биполярное расстройство, расстройство личности или злоупотребление психоактивными веществами) или любое расстройство, которое может помешать успешному завершению исследования или повлиять на всасывание. распределение, метаболизм, выведение или действие исследуемого препарата. Участники с диагностированными сопутствующими заболеваниями, получающие стабильную терапию (в течение > 1 года до скрининга), могут быть допущены к участию по усмотрению ИП (и по согласованию со Спонсором).