Um ensaio de dose ascendente única e múltipla em duas partes sobre segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de LBT-3627 em participantes saudáveis ​​​​e em participantes com doença de Parkinson.

Critérios de inclusão (todos)

Os participantes serão incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer atividades relacionadas ao estudo e deve ser capaz de compreender toda a natureza e propósito do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos.
2. Homem ou mulher saudável, com idade entre 30 e 89 anos, inclusive no momento do rastreio.
3. Índice de massa corporal (IMC) de 18 a 32 kg/m2, inclusive.

4. O participante é clinicamente saudável (na opinião do Investigador [ou delegado]), conforme determinado pelo histórico médico pré-estudo e sem anormalidades clinicamente significativas, incluindo:

   1. Exame físico sem quaisquer achados adicionais clinicamente relevantes

   2. Pressão arterial sistólica na faixa de 90 a 140 mmHg e pressão arterial diastólica na faixa de 40 a 90 mmHg após 5 minutos em posição supina/semi-supina e posteriormente após 3 minutos em posição ortostática.

      Nota: Participantes com hipotensão ortostática não são permitidos. A hipotensão ortostática é definida como redução ≥ 20 mm Hg na pressão arterial sistólica e/ou redução ≥ 10 mm Hg na pressão arterial diastólica entre supino/semi-supino versus medições subsequentes em pé.

   3. Frequência cardíaca na faixa de 50 a 100 batimentos/minuto após 5 minutos de repouso em posição supina/semi-supina e posteriormente após 3 minutos em posição ortostática.

      Nota: Participantes com hipotensão ortostática não são permitidos. A hipotensão ortostática é definida como um aumento de ≥ 30 batimentos/minuto na frequência cardíaca entre supino/semi-supino versus medições subsequentes em pé.

   4. Temperatura corporal (timpânica), entre 35,5°C e 37,5°C.
   5. Eletrocardiograma (ECG) sem anormalidade clinicamente significativa, incluindo intervalo QT corrigido para Fredericia (QTcF) <450 mseg para participantes do sexo masculino e <470 mseg para participantes do sexo feminino.
   6. Nenhum achado clinicamente significativo na química sérica, hematologia, coagulação ou urinálise (na opinião do Investigador).

5. As participantes do sexo feminino não devem ter potencial para engravidar, ou seja, esterilizadas cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da consulta de triagem) ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um nível de hormônio folículo-estimulante [FSH] consistente com o estado pós-menopausa, de acordo com as diretrizes laboratoriais locais), ou, se houver potencial para engravidar:

   1. Deve ter um teste de gravidez sérico negativo na consulta de triagem e um teste de gravidez de urina negativo no Dia -1, antes da administração da dose.
   2. Deve concordar em não doar óvulos ou tentar engravidar desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
   3. Se não estiver exclusivamente em um relacionamento do mesmo sexo, deve concordar em permanecer abstinente durante todo o estudo ou deve concordar em usar contracepção adequada (que é definida como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz de um mês antes da triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

6. Os participantes do sexo masculino devem:

   1. Concorde em não doar esperma desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
   2. Se tiver relações sexuais com uma parceira que possa engravidar, concorde em usar contracepção adequada (definida como o uso de preservativo mais um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do estudo medicamento.
   3. Se tiver relações sexuais com uma parceira que não tenha potencial para engravidar ou com uma parceira do mesmo sexo, concorde em usar preservativo desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
7. Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de exclusão (todos)

Os participantes serão excluídos do estudo se houver evidência de qualquer um dos seguintes:

1. Uso de imunomoduladores (incluindo esteróides e glicocorticóides OTC tópicos/orais/inalados) nos últimos 90 dias antes do início da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Uso de coenzima Q10 nos 5 dias anteriores ao início da primeira dose do medicamento em estudo.
3. Recebeu uma vacina 2 meses após a primeira dose do medicamento do estudo.
4. História de reação de hipersensibilidade, anafilaxia ou outras reações clinicamente significativas ou alergia conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo.
5. História de ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral ou qualquer perda inexplicável de consciência dentro de 12 meses após a triagem
6. Infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) na admissão na clínica no Dia -1 (teste de SARS-CoV-2 a ser realizado de acordo com o processo padrão do local) ou relatório do participante de 'Long-COVID' a qualquer momento antes à triagem (onde a COVID-19 longa é definida pela infecção provável ou confirmada por SARS-CoV-2; geralmente dentro de 3 meses a partir do início da COVID-19, com sintomas e efeitos que duram pelo menos 2 meses).

7. História de qualquer distúrbio clinicamente significativo (que, na opinião do Investigador [ou delegado], dificultaria a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, ou que colocaria o participante em risco ao participar do estudo), incluindo cardiovascular ( incluindo, entre outros, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica), hematológica, pulmonar, hepática, renal, gastrointestinal, tecido conjuntivo, endócrino/metabólico não controlado, oncológico (nos últimos 5 anos), neurológico (incluindo convulsões, acidentes vasculares cerebrais, tumores cerebrais) e psiquiátricos (incluindo, entre outros, depressão maior, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de personalidade ou abuso de substâncias) ou qualquer transtorno que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo ou influenciar a absorção, distribuição, metabolismo, excreção , ou ação do medicamento em estudo.

   Nota: Participantes com asma bem controlada (e não recebendo esteróides inalados ou orais) são permitidos, a critério do PI (ou delegado). Participantes com depressão ou ansiedade leve e bem controlada, sem alteração na medicação nos últimos 3 meses são permitidos, a critério do PI (ou delegado).

8. História de cirurgia ou hospitalização nas 12 semanas anteriores à triagem ou cirurgia planejada durante o estudo.
9. Falta de veias adequadas para múltiplas punções venosas/canulações, conforme avaliado pelo investigador ou delegado na triagem.
10. Presença de quaisquer tatuagens ou cicatrizes que (na opinião do Investigador [ou delegado]) possam interferir nas avaliações da reação no local da injeção.
11. Resultados laboratoriais na triagem que indicam função renal inadequada (clearance de creatinina estimada acima do LSN ou abaixo do LIN, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault).
12. Os resultados dos testes de função hepática elevaram-se mais de 1,5 vezes acima do LSN para gama glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina (ALP), aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT). Voluntários com ALP e/ou ALT/AST acima dos limites especificados podem ser incluídos, a critério do Investigador, se os níveis não forem acompanhados de sinais clínicos e forem determinados como variantes normais.
13. Testes de função hepática fora da faixa normal de bilirrubina (mais de 1,5 vezes acima do LSN para bilirrubina total).
14. Qualquer achado laboratorial clinicamente relevante ou condição médica que possa colocar o voluntário em risco de participação no estudo.
15. Qualquer infecção ativa que requeira medicação antibiótica, antifúngica ou antiviral sistêmica nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
16. Inscrição simultânea em outro estudo clínico ou participação em outro estudo clínico nos 90 dias anteriores à triagem.
17. Consumo regular de >10 bebidas alcoólicas padrão/semana, onde 1 bebida padrão equivale a 10 g de álcool puro e é equivalente a 285 mL de cerveja [4,9% Alc/Vol], 100 mL de vinho [12% Alc/Vol], 30 mL de bebida espirituosa [ 40% Alc/Vol]).
18. Teste de alcoolemia positivo na triagem ou na admissão na clínica no Dia -1.
19. Teste de urina de drogas de abuso positivo na triagem ou na admissão na clínica no Dia -1.
20. O participante apresentou um teste de cotinina positivo na admissão na clínica no Dia -1.
21. O participante fuma mais de 5 cigarros ou equivalente por semana e/ou o participante não deseja se abster de fumar por 72 horas antes do check-in no Dia -1 e durante todo o período de confinamento no local do estudo.
22. Uso de cannabis ou delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), inclusive para fins medicinais, dentro de 90 dias antes do início da primeira dose do medicamento do estudo, e/ou o participante não está disposto a se abster do uso durante o estudo
23. A participante está amamentando ou grávida, ou planejando amamentar ou engravidar durante o estudo.
24. Abuso conhecido de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do PI (ou delegado), possam interferir na inclusão dos participantes no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
25. Testes positivos de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HepC) ou anticorpos da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
26. O participante doou sangue / hemoderivados, apresentou perda de sangue significativa (> 500 mL) nos 3 meses anteriores à administração da primeira dose ou recebeu uma transfusão de sangue no período de 1 ano antes da administração da primeira dose.
27. Qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião do Investigador (ou delegado), tornaria o participante inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de não cumprimento de quaisquer requisitos do estudo.

Critérios de inclusão adicionais (participantes com doença de Parkinson)

Os participantes com doença de Parkinson serão incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Diagnóstico da doença de Parkinson conforme definido por:

• Evidência (confirmação escrita por um neurologista) do diagnóstico da doença de Parkinson entre 1-10 anos antes da administração da primeira dose.

Nota: Os critérios para o diagnóstico da doença de Parkinson são de acordo com os Critérios de Diagnóstico Clínico da Movement Disorder Society para a doença de Parkinson:

• Início assimétrico progressivo de bradicinesia

• Rigidez muscular e/ou tremor em repouso (tremor de 4 a 6 Hz no membro totalmente em repouso)

  • Pontuação de Hoehn e Yahr de 1-3 (inclusive)
  • Não diagnosticado com nenhuma outra doença neurodegenerativa.
  • Se estiver em terapia com levodopa/carbidopa: Terapia estável com levodopa/carbidopa por pelo menos 3 meses antes da triagem com capacidade de ser retirada da terapia por pelo menos 12 horas (por exemplo, durante a noite) antes da administração do medicamento em estudo e avaliações no estudo. Os participantes poderão retomar a terapia imediatamente após a administração do medicamento do estudo e a conclusão das avaliações do estudo.
  • Se não estiver em terapia com levodopa/carbidopa: Ser capaz de permanecer sem tratamento prévio durante todo o estudo, desde a triagem até a visita EoS final.

Critérios de exclusão adicionais (participantes com doença de Parkinson)

Os participantes com doença de Parkinson serão excluídos do estudo se houver evidência de qualquer um dos seguintes:

1. Uso de antibióticos nos 30 dias anteriores ao início da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Uso de prebióticos e suplementos probióticos de venda livre (OTC). Nota: Os participantes que recebem uso estável dentro de 30 dias antes do início da primeira dose do medicamento do estudo podem ser permitidos.
3. História de uso de qualquer terapia biológica direcionada a peptídeos beta-amilóides ou proteína tau.
4. História de qualquer cirurgia cerebral para doença de Parkinson, ou história de tratamento com ultrassom focalizado em qualquer momento, ou história de qualquer procedimento de neuromodulação.
5. Quedas inexplicáveis ​​(≥ 3 quedas) nos 12 meses anteriores ao início da primeira dose do medicamento do estudo.
6. História de carcinoma de próstata in situ.
7. História de qualquer distúrbio clinicamente significativo (que, na opinião do Investigador [ou delegado] dificultaria a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, ou que colocaria o participante em risco ao participar do estudo), incluindo cardiovascular ( incluindo, entre outros, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica), hematológica, pulmonar, hepática, renal, gastrointestinal, tecido conjuntivo, endócrino/metabólico não controlado, oncológico (nos últimos 5 anos), neurológico (incluindo convulsões, acidentes vasculares cerebrais, tumores cerebrais; mas não incluindo doença de Parkinson) e psiquiátricos (incluindo, entre outros, depressão maior, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de personalidade ou abuso de substâncias) ou qualquer transtorno que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo ou influenciar a absorção. , distribuição, metabolismo, excreção ou ação do medicamento em estudo. Participantes com doenças concomitantes diagnosticadas e que estão recebendo terapia estável (por> 1 ano antes da triagem) podem ser permitidos a critério do PI (e em consulta com o Patrocinador).