En tvådelad enstaka och multipla stigande dosstudie av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos LBT-3627 hos friska deltagare och deltagare med Parkinsons sjukdom.

Inklusionskriterier (alla)

Deltagarna kommer endast att inkluderas i studien om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Måste ha gett skriftligt informerat samtycke, innan några studierelaterade aktiviteter utförs och måste kunna förstå den fullständiga karaktären och syftet med försöket, inklusive möjliga risker och negativa effekter.
2. Friska män eller kvinnor i åldern mellan 30 och 89 år, inklusive vid screening.
3. Body mass index (BMI) på 18 till 32 kg/m2, inklusive.

4. Deltagaren är medicinskt frisk (enligt utredarens [eller delegaten] åsikt), vilket fastställs av medicinsk historia före studien och utan kliniskt signifikanta avvikelser inklusive:

   1. Fysisk undersökning utan ytterligare kliniskt relevanta fynd

   2. Systoliskt blodtryck i intervallet 90 till 140 mmHg och diastoliskt blodtryck i intervallet 40 till 90 mmHg efter 5 minuter i liggande/halvsupin, och därefter efter 3 minuters stående position.

      Obs: Deltagare med ortostatisk hypotoni är inte tillåtna. Ortostatisk hypotension definieras som ≥ 20 mm Hg sänkning av systoliskt blodtryck och/eller ≥ 10 mm Hg sänkning av diastoliskt blodtryck mellan liggande/halv liggande kontra efterföljande stående mätningar.

   3. Puls i intervallet 50 till 100 slag/minut efter 5 minuters vila i liggande/halvryggläge och därefter efter 3 minuters stående position.

      Obs: Deltagare med ortostatisk hypotoni är inte tillåtna. Ortostatisk hypotoni definieras som ≥ 30 slag/minut ökning av hjärtfrekvensen mellan liggande/halv liggande kontra efterföljande stående mätningar.

   4. Kroppstemperatur (tympanisk), mellan 35,5°C och 37,5°C.
   5. Elektrokardiogram (EKG) utan kliniskt signifikant onormal inklusive QT-intervall korrigerat för Fredericia (QTcF) < 450 msek för manliga deltagare och < 470 msek för kvinnliga deltagare.
   6. Inga kliniskt signifikanta fynd inom serumkemi, hematologi, koagulation eller urinanalys (enligt utredarens uppfattning).

5. Kvinnliga deltagare måste vara i icke-ferdig ålder, dvs kirurgiskt steriliserade (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 veckor före screeningbesöket) eller postmenopausal (där postmenopausal definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak och en follikelstimulerande hormon [FSH]-nivå som överensstämmer med postmenopausal status, enligt lokala laboratorieriktlinjer), eller, om av fertil ålder:

   1. Måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screeningbesöket och ett negativt uringraviditetstest på Dag -1, före administrering av dosen.
   2. Måste gå med på att inte donera ägg eller försöka bli gravid från tidpunkten för undertecknandet av samtycke till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
   3. Om inte enbart i ett samkönat förhållande, måste man gå med på att förbli abstinent under hela studien, eller måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (vilket definieras som användning av kondom av den manliga partnern i kombination med användning av en mycket effektiv preventivmetod från en månad före screening till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

6. Manliga deltagare måste:

   1. Kom överens om att inte donera spermier från tidpunkten för undertecknandet av samtycke till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
   2. Om du deltar i samlag med en kvinnlig partner som kan bli gravid, gå med på att använda adekvat preventivmedel (definierat som användning av kondom plus en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av samtycke till minst 30 dagar efter den sista studiedosen läkemedel.
   3. Om du deltar i sexuellt umgänge med en kvinnlig partner som inte är i fertil ålder eller en samkönad partner, gå med på att använda kondom från tidpunkten för undertecknandet av samtycke till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
7. Vill och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Uteslutningskriterier (alla)

Deltagare kommer att uteslutas från studien om det finns bevis för något av följande:

1. Användning av immunmodulatorer (inklusive steroider och topikala/orala/inhalerade OTC-glukokortikoider) under de senaste 90 dagarna före start av den första dosen av studieläkemedlet.
2. Användning av koenzym Q10 inom 5 dagar före start av den första dosen av studieläkemedlet.
3. Fick ett vaccin inom 2 månader efter första dosen av studieläkemedlet.
4. Historik med överkänslighetsreaktion, anafylaxi eller andra kliniskt signifikanta reaktioner eller känd allergi mot någon av studieläkemedlets ingredienser.
5. Historik med övergående ischemisk attack eller stroke eller någon oförklarlig medvetslöshet inom 12 månader efter screening
6. Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infektion vid intagning till kliniken dag -1 (SARS-CoV-2-testning ska utföras enligt standardprocessen på plats) eller deltagarrapport om "Long-COVID" någon gång före till screening (där långvarig COVID-19 definieras av sannolik eller bekräftad SARS-CoV-2-infektion; vanligtvis inom 3 månader från uppkomsten av covid-19, med symtom och effekter som varar i minst 2 månader).

7. Historik om någon kliniskt signifikant störning (som enligt utredaren [eller delegaten] skulle göra implementeringen av protokollet eller tolkningen av studieresultat svår, eller som skulle utsätta deltagaren för risk genom att delta i studien), inklusive kardiovaskulära ( inklusive men inte begränsat till instabil angina, hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt), hematologisk, lung-, lever-, njur-, gastrointestinal, bindväv, okontrollerad endokrin/metabolisk, onkologisk (inom de senaste 5 åren), neurologisk (inklusive kramper, stroke, hjärntumörer) och psykiatriska (inklusive men inte begränsat till egentlig depression, schizofreni, bipolär sjukdom, personlighet eller missbruksstörning), eller någon störning som kan förhindra ett framgångsrikt slutförande av studien eller påverka absorption, distribution, metabolism, utsöndring eller verkan av studieläkemedlet.

   Obs: Deltagare med välkontrollerad astma (och inte får inhalerade eller orala steroider) är tillåtna enligt PI (eller ombud). Deltagare med välkontrollerad, mild depression eller ångest, utan någon förändring i medicinering under de senaste 3 månaderna är tillåtna, enligt PI (eller ombud).

8. Historik om operation eller sjukhusvistelse inom 12 veckor före screening, eller operation planerad under studien.
9. Brist på lämpliga vener för flera venpunkteringar/kanyler som bedömts av utredaren eller delegaten vid screening.
10. Förekomst av tatueringar eller ärrbildning som (enligt utredaren [eller delegaten] anser) skulle störa reaktionsbedömningar på injektionsstället.
11. Laboratorieresultat vid screening som indikerar otillräcklig njurfunktion (uppskattat kreatininclearance över ULN eller under LLN, beräknat med Cockcroft och Gaults formel).
12. Leverfunktionstester förhöjda mer än 1,5 gånger över ULN för gamma-glutamyltransferas (GGT), alkaliskt fosfatas (ALP), aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT). Frivilliga med ALP och/eller ALAT/ASAT över de angivna gränserna kan inkluderas, efter utredarens bedömning, om nivåerna inte åtföljs av kliniska tecken och fastställs vara normala varianter.
13. Leverfunktionstester utanför normalintervallet för bilirubin (mer än 1,5 gånger över ULN för totalt bilirubin).
14. Alla kliniskt relevanta laboratoriefynd eller medicinska tillstånd som kan innebära risk för volontären att delta i studien.
15. Alla aktiva infektioner som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral medicin inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
16. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, eller deltagande i en annan klinisk studie inom 90 dagar före screening.
17. Regelbunden konsumtion av >10 standard alkoholhaltiga drycker/vecka där 1 standarddryck är 10 g ren alkohol och motsvarar 285 mL öl [4,9% Alc/Vol], 100 mL vin [12% Alc/Vol], 30 mL sprit [ 40% Alc/Vol]).
18. Positivt alkoholutandningstest vid screening eller vid mottagning på kliniken dag -1.
19. Positivt urinläkemedelstest vid screening eller vid inläggning på kliniken dag -1.
20. Deltagaren har ett positivt kotinintest vid intagning till kliniken dag -1.
21. Deltagaren röker mer än 5 cigaretter eller motsvarande per vecka, och/eller deltagaren är ovillig att avstå från rökning i 72 timmar före incheckning på dag -1 och under hela instängningsperioden på studieplatsen.
22. Användning av cannabis eller delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), inklusive för medicinska ändamål, inom 90 dagar före början av den första dosen av studieläkemedlet, och/eller deltagaren är ovillig att avstå från användning under studien
23. Deltagaren ammar eller är gravid, eller planerar att amma eller bli gravid under studien.
24. Känt drogmissbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt PI (eller delegat), kan störa deltagarnas inkludering i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
25. Positiva Hepatit B ytantigen (HBsAg), Hepatit C (HepC) virus antikropp, eller human immunbrist (HIV) antikroppstest vid screening.
26. Deltagaren har donerat blod/blodprodukter, upplevt signifikant (> 500 ml) blodförlust inom 3 månader före den första dosen eller mottagandet av en blodtransfusion inom 1 år före den första dosen.
27. Alla andra tillstånd eller tidigare behandlingar som enligt utredarens (eller delegatens) åsikt skulle göra deltagaren olämplig för denna studie, inklusive oförmåga att samarbeta fullt ut med kraven i studieprotokollet eller sannolikheten för att eventuella studiekrav inte uppfylls.

Ytterligare inkluderingskriterier (deltagare vid Parkinsons sjukdom)

Deltagarna i Parkinsons sjukdom kommer endast att inkluderas i studien om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Diagnos av Parkinsons sjukdom enligt definitionen av:

• Bevis (skriftlig bekräftelse av en neurolog) på diagnos av Parkinsons sjukdom mellan 1-10 år före första dosen.

Obs: Kriterier för diagnos av Parkinsons sjukdom är enligt Movement Disorder Society Clinical Diagnostic Criteria för Parkinsons sjukdom:

• Progressiv asymmetrisk uppkomst av bradykinesi

• Muskelstelhet och/eller vilotremor (4- till 6-Hz tremor i den helt vilande extremiteten)

  • Hoehn och Yahr poäng på 1-3 (inklusive)
  • Inte diagnostiserad med några andra neurodegenerativa sjukdomar.
  • Vid behandling med levodopa/karbidopa: Stabil levodopa/karbidopabehandling i minst 3 månader före screening med förmåga att dras tillbaka från behandlingen i minst 12 timmar (t.ex. över natten) före administrering av studieläkemedel och bedömningar i studien. Deltagarna kommer att kunna återuppta behandlingen omedelbart efter att studieläkemedlet har administrerats och bedömningar av studien har slutförts.
  • Om inte på levodopa/karbidopa-behandling: För att kunna förbli behandlingsnaiv under hela studien från screening till det sista EoS-besöket.

Ytterligare uteslutningskriterier (deltagare vid Parkinsons sjukdom)

Deltagarna i Parkinsons sjukdom kommer att uteslutas från studien om det finns bevis för något av följande:

1. Användning av antibiotika inom 30 dagar före början av den första dosen av studieläkemedlet.
2. Användning av receptfria (OTC) prebiotika och probiotikatillskott. Obs: Deltagare som får stabil användning inom 30 dagar före början av den första dosen av studieläkemedlet kan tillåtas.
3. Historik med användning av någon biologisk terapi som är inriktad på beta-amyloidpeptider eller tau-protein.
4. Historik om någon hjärnoperation för Parkinsons sjukdom, eller en historia av fokuserad ultraljudsbehandling när som helst, eller historik med neuromodulationsprocedurer.
5. Oförklarliga fall (≥ 3 fall) inom 12 månader före start av den första dosen av studieläkemedlet.
6. Historik om in situ prostatakarcinom.
7. Historik om någon kliniskt signifikant störning (som enligt utredaren [eller delegaten] skulle göra implementeringen av protokollet eller tolkningen av studieresultat svår, eller som skulle utsätta deltagaren för risk genom att delta i studien), inklusive kardiovaskulära ( inklusive men inte begränsat till instabil angina, hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt), hematologisk, lung-, lever-, njur-, gastrointestinal, bindväv, okontrollerad endokrin/metabolisk, onkologisk (inom de senaste 5 åren), neurologisk (inklusive kramper, stroke, hjärntumörer, men inte Parkinsons sjukdom), och psykiatriska (inklusive men inte begränsade till allvarlig depression, schizofreni, bipolär sjukdom, personlighet eller missbruksstörning) eller någon störning som kan förhindra ett framgångsrikt slutförande av studien eller påverka absorptionen , distribution, metabolism, utsöndring eller verkan av studieläkemedlet. Deltagare med diagnostiserade samtidiga sjukdomar och som får stabil terapi (i > 1 år före screening) kan tillåtas efter PI:s beslut (och i samråd med sponsorn).