Dwuczęściowe badanie z pojedynczą i wielokrotną rosnącą dawką oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę LBT-3627 u zdrowych uczestników i uczestników z chorobą Parkinsona.

Kryteria włączenia (wszyscy)

Uczestnicy zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem i musi być w stanie zrozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i działania niepożądane.
2. Zdrowy mężczyzna lub kobieta, w wieku od 30 do 89 lat, włącznie w momencie badania przesiewowego.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 32 kg/m2 włącznie.

4. Uczestnik jest zdrowy pod względem medycznym (w opinii Badacza [lub delegata]), jak określono na podstawie wywiadu lekarskiego przed badaniem i nie wykazuje klinicznie istotnych nieprawidłowości, w tym:

   1. Badanie przedmiotowe bez żadnych dodatkowych, istotnych klinicznie wyników

   2. Skurczowe ciśnienie krwi w zakresie 90–140 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi w zakresie 40–90 mmHg po 5 minutach w pozycji leżącej na plecach/półleżącej, a następnie po 3 minutach w pozycji stojącej.

      Uwaga: uczestnicy z niedociśnieniem ortostatycznym nie są dopuszczeni. Niedociśnienie ortostatyczne definiuje się jako obniżenie skurczowego ciśnienia krwi o ≥ 20 mm Hg i/lub obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi o ≥ 10 mm Hg pomiędzy położeniem na wznak/półleżeniem w porównaniu z kolejnymi pomiarami w pozycji stojącej.

   3. Tętno w zakresie od 50 do 100 uderzeń/min po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej/półleżącej, a następnie po 3 minutach stojącej.

      Uwaga: uczestnicy z niedociśnieniem ortostatycznym nie są dopuszczeni. Niedociśnienie ortostatyczne definiuje się jako wzrost częstości akcji serca o ≥ 30 uderzeń/minutę pomiędzy pozycją na wznak/półleżeniem w porównaniu z kolejnymi pomiarami w pozycji stojącej.

   4. Temperatura ciała (bębenkowa) od 35,5°C do 37,5°C.
   5. Elektrokardiogram (EKG) bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, w tym odstępu QT skorygowanego o Fredericia (QTcF) < 450 ms dla mężczyzn i < 470 ms dla kobiet.
   6. Brak klinicznie istotnych wyników w chemii surowicy, hematologii, krzepnięciu lub analizie moczu (w opinii Badacza).

5. Uczestniczki muszą być w wieku niezdolnym do zajścia w ciążę, tj. wysterylizowane chirurgicznie (histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed wizytą przesiewową) lub po menopauzie (gdzie pomenopauzę definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) i poziom hormonu folikulotropowego [FSH] zgodny ze stanem pomenopauzalnym, zgodnie z wytycznymi lokalnych laboratoriów) lub, w przypadku wieku rozrodczego:

   1. Należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w dniu -1, przed podaniem dawki.
   2. Musi zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych i niepróbowanie zajść w ciążę od chwili podpisania zgody do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   3. Jeśli nie pozostaje w związku homoseksualnym, musi zgodzić się na abstynencję przez cały okres badania lub musi zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (która jest definiowana jako używanie prezerwatywy przez partnera płci męskiej w połączeniu ze stosowaniem wysoce skutecznej metody antykoncepcji od jeden miesiąc przed badaniem przesiewowym do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

6. Uczestnicy płci męskiej muszą:

   1. Wyrażam zgodę na nieoddawanie nasienia od chwili podpisania zgody do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   2. W przypadku nawiązania stosunku płciowego z partnerką, która może zajść w ciążę, należy zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (definiowanej jako stosowanie prezerwatywy oraz wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania zgody do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badania) lek.
   3. W przypadku odbycia stosunku płciowego z partnerką, która nie jest w wieku rozrodczym lub z partnerem tej samej płci, należy zgodzić się na używanie prezerwatywy od momentu podpisania zgody do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
7. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia (wszyscy)

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli istnieją dowody potwierdzające którekolwiek z poniższych:

1. Stosowanie immunomodulatorów (w tym steroidów i glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo/doustnie/wziewnie OTC) w ciągu ostatnich 90 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku.
2. Stosowanie koenzymu Q10 w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku.
3. Otrzymał szczepionkę w ciągu 2 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
4. Historia reakcji nadwrażliwości, anafilaksji lub innych reakcji istotnych klinicznie lub stwierdzonej alergii na którykolwiek ze składników badanego leku.
5. Historia przejściowego ataku niedokrwiennego, udaru mózgu lub jakiejkolwiek niewyjaśnionej utraty przytomności w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
6. Zakażenie koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) ciężkiego ostrego zespołu oddechowego po przyjęciu do kliniki w dniu -1 (badanie na SARS-CoV-2 należy wykonać zgodnie ze standardową procedurą ośrodka) lub raport uczestnika dotyczący „Long-COVID” w dowolnym momencie wcześniej do badań przesiewowych (gdzie długo-COVID definiuje się jako prawdopodobne lub potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2; zwykle w ciągu 3 miesięcy od zachorowania na Covid-19, którego objawy i skutki utrzymują się co najmniej 2 miesiące).

7. Historia jakichkolwiek klinicznie istotnych zaburzeń (które w opinii Badacza [lub delegata] utrudniłyby wdrożenie protokołu lub interpretację wyników badania lub które naraziłyby uczestnika na ryzyko w związku z udziałem w badaniu), w tym układu sercowo-naczyniowego ( w tym między innymi niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, przewlekła niewydolność serca), choroby hematologiczne, płucne, wątrobowe, nerkowe, żołądkowo-jelitowe, tkanki łącznej, niekontrolowane zaburzenia endokrynologiczne/metaboliczne, onkologiczne (w ciągu ostatnich 5 lat), neurologiczne (w tym drgawki, udary, guzy mózgu) i psychiatrycznych (w tym między innymi dużej depresji, schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej, osobowości lub zaburzeń związanych z nadużywaniem substancji) lub jakichkolwiek zaburzeń, które mogą uniemożliwić pomyślne ukończenie badania lub wpłynąć na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, wydalanie lub działanie badanego leku.

   Uwaga: Uczestnicy z dobrze kontrolowaną astmą (i nieotrzymujący wziewnych lub doustnych sterydów) są dozwoleni, według uznania PI (lub delegata). Dopuszcza się uczestników z dobrze kontrolowaną, łagodną depresją lub stanami lękowymi, którzy nie zmieniali leków w ciągu ostatnich 3 miesięcy, według uznania PI (lub delegata).

8. Historia operacji lub hospitalizacji w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub operacji zaplanowanych w trakcie badania.
9. Brak odpowiednich żył do wielokrotnych nakłuć/kaniulacji, zgodnie z oceną badacza lub delegata podczas badania przesiewowego.
10. Obecność jakichkolwiek tatuaży lub blizn, które (w opinii Badacza [lub delegata]) mogłyby zakłócać ocenę reakcji w miejscu wstrzyknięcia.
11. Wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na nieprawidłową czynność nerek (szacowany klirens kreatyniny powyżej GGN lub poniżej DGN, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta).
12. Wyniki testów czynności wątroby były ponad 1,5-krotnie wyższe od GGN dla gamma-glutamylotransferazy (GGT), fosfatazy alkalicznej (ALP), aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT). Ochotnicy z ALP i/lub ALT/AST powyżej określonych limitów mogą zostać włączeni, według uznania Badacza, jeśli tym poziomom nie towarzyszą objawy kliniczne i zostaną określone jako warianty normalne.
13. Badania czynności wątroby poza prawidłowym zakresem dla bilirubiny (ponad 1,5-krotnie powyżej GGN dla bilirubiny całkowitej).
14. Wszelkie klinicznie istotne wyniki badań laboratoryjnych lub stan chorobowy, który może narazić ochotnika na ryzyko udziału w badaniu.
15. Jakakolwiek aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego stosowania antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
16. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
17. Regularne spożywanie >10 standardowych napojów alkoholowych tygodniowo, gdzie 1 standardowy drink to 10 g czystego alkoholu i odpowiada 285 ml piwa [4,9% Alc/obj.], 100 ml wina [12% Alc/obj.], 30 ml spirytusu [ 40% Alc/obj.]).
18. Dodatni wynik testu na zawartość alkoholu w wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego lub przy przyjęciu do kliniki w dniu -1.
19. Dodatni wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego lub po przyjęciu do kliniki w dniu -1.
20. Uczestnik ma pozytywny wynik testu na kotyninę przy przyjęciu do kliniki w dniu -1.
21. Uczestnik pali więcej niż 5 papierosów lub ich odpowiednik tygodniowo i/lub uczestnik nie chce powstrzymać się od palenia na 72 godziny przed zameldowaniem w dniu -1 i przez cały okres izolacji w ośrodku badania.
22. Używanie konopi indyjskich lub delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC), w tym do celów leczniczych, w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku i/lub uczestnik nie chce powstrzymać się od używania w trakcie badania
23. Uczestniczka karmi piersią, jest w ciąży lub planuje karmić piersią lub zajść w ciążę w trakcie badania.
24. Znane nadużywanie substancji lub warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii kierownika badania (lub delegata) mogą zakłócać włączenie uczestników do badania klinicznego lub ocenę wyników badania klinicznego.
25. Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HepC) lub przeciwciała ludzkiego niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
26. Uczestnik oddał krew/produkty krwiopochodne, doświadczył znacznej (> 500 ml) utraty krwi w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub otrzymał transfuzję krwi w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki.
27. Każdy inny stan lub wcześniejsza terapia, która w opinii Badacza (lub delegata) spowodowałaby, że uczestnik nie nadawałby się do tego badania, w tym niemożność pełnej współpracy z wymogami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niespełnienia jakichkolwiek wymagań badania.

Dodatkowe kryteria włączenia (uczestnicy choroby Parkinsona)

Uczestnicy z chorobą Parkinsona zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozpoznanie choroby Parkinsona zgodnie z definicją:

• Dowód (pisemne potwierdzenie przez neurologa) rozpoznania choroby Parkinsona w okresie 1–10 lat przed podaniem pierwszej dawki.

Uwaga: kryteria rozpoznania choroby Parkinsona są zgodne z klinicznymi kryteriami diagnostycznymi choroby Parkinsona opracowanymi przez Towarzystwo ds. Zaburzeń Ruchu:

• Postępujący asymetryczny początek bradykinezji

• Sztywność mięśni i/lub drżenie spoczynkowe (drżenie o częstotliwości od 4 do 6 Hz w kończynie całkowicie spoczynkowej)

  • Wynik Hoehna i Yahra 1-3 (włącznie)
  • Nie zdiagnozowano żadnych innych chorób neurodegeneracyjnych.
  • W przypadku leczenia lewodopą/karbidopą: Stabilne leczenie lewodopą/karbidopą przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym z możliwością wycofania się z leczenia na co najmniej 12 godzin (np. na noc) przed podaniem badanego leku i oceną w trakcie badania. Uczestnicy będą mogli wznowić terapię natychmiast po podaniu badanego leku i zakończeniu ocen w trakcie badania.
  • Jeśli nie stosuje się terapii lewodopą/karbidopą: Możliwość pozostania nieleczonym wcześniej przez cały czas trwania badania, od badania przesiewowego aż do ostatniej wizyty EoS.

Dodatkowe kryteria wykluczające (uczestnicy choroby Parkinsona)

Uczestnicy cierpiący na chorobę Parkinsona zostaną wykluczeni z badania, jeśli wystąpią którekolwiek z poniższych:

1. Stosowanie antybiotyków w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku.
2. Stosowanie prebiotyków i suplementów probiotycznych dostępnych bez recepty. Uwaga: Uczestnicy otrzymujący stałe stosowanie w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku mogą uzyskać zezwolenie.
3. Historia stosowania jakiejkolwiek terapii biologicznej ukierunkowanej na peptydy beta-amyloidowe lub białko tau.
4. Historia wszelkich operacji mózgu z powodu choroby Parkinsona lub historia leczenia ukierunkowanego ultradźwiękami w dowolnym momencie lub historia wszelkich zabiegów neuromodulacji.
5. Niewyjaśnione upadki (≥ 3 upadki) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku.
6. Historia raka prostaty in situ.
7. Historia jakichkolwiek klinicznie istotnych zaburzeń (które w opinii Badacza [lub delegata] utrudniłyby wdrożenie protokołu lub interpretację wyników badania lub które naraziłyby uczestnika na ryzyko w związku z udziałem w badaniu), w tym układu sercowo-naczyniowego ( w tym między innymi niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, przewlekła niewydolność serca), choroby hematologiczne, płucne, wątrobowe, nerkowe, żołądkowo-jelitowe, tkanki łącznej, niekontrolowane zaburzenia endokrynologiczne/metaboliczne, onkologiczne (w ciągu ostatnich 5 lat), neurologiczne (w tym drgawki, udary, guzy mózgu; ale nie włączając choroby Parkinsona) i psychiatryczne (w tym między innymi duża depresja, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, osobowość lub zaburzenie związane z nadużywaniem substancji) lub jakiekolwiek zaburzenie, które może uniemożliwić pomyślne ukończenie badania lub wpłynąć na wchłanianie , dystrybucję, metabolizm, wydalanie lub działanie badanego leku. Uczestnicy ze zdiagnozowanymi chorobami współistniejącymi i otrzymujący stabilną terapię (przez ponad 1 rok przed badaniem przesiewowym) mogą zostać dopuszczeni według uznania PI (i po konsultacji ze Sponsorem).