Uno studio in due parti con dose crescente singola e multipla sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di LBT-3627 in partecipanti sani e in partecipanti con malattia di Parkinson.

Criteri di inclusione (tutti)

I partecipanti saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Deve aver dato il consenso informato scritto prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, compresi i possibili rischi ed effetti avversi.
2. Maschio o femmina sani, di età compresa tra 30 e 89 anni, compreso lo screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) da 18 a 32 kg/m2 compreso.

4. Il partecipante è sano dal punto di vista medico (secondo l'opinione dello sperimentatore [o del delegato]), come determinato dall'anamnesi medica pre-studio e senza anomalie clinicamente significative, tra cui:

   1. Esame obiettivo senza ulteriori risultati clinicamente rilevanti

   2. Pressione arteriosa sistolica compresa tra 90 e 140 mmHg e pressione diastolica compresa tra 40 e 90 mmHg dopo 5 minuti in posizione supina/semi-supina e successivamente dopo 3 minuti in posizione eretta.

      Nota: i partecipanti con ipotensione ortostatica non sono ammessi. L'ipotensione ortostatica è definita come una riduzione ≥ 20 mmHg della pressione arteriosa sistolica e/o una riduzione ≥ 10 mmHg della pressione arteriosa diastolica tra misurazioni supine/semi-supine rispetto alle successive misurazioni in piedi.

   3. Frequenza cardiaca compresa tra 50 e 100 battiti/minuto dopo 5 minuti di riposo in posizione supina/semi-supina e successivamente dopo 3 minuti in posizione eretta.

      Nota: i partecipanti con ipotensione ortostatica non sono ammessi. L'ipotensione ortostatica è definita come un aumento ≥ 30 battiti/minuto della frequenza cardiaca tra le misurazioni supine/semi-supine rispetto alle successive misurazioni in piedi.

   4. Temperatura corporea (timpanica), compresa tra 35,5°C e 37,5°C.
   5. Elettrocardiogramma (ECG) senza anomalie clinicamente significative incluso l'intervallo QT corretto per Fredericia (QTcF) < 450 msec per i partecipanti di sesso maschile e < 470 msec per le partecipanti di sesso femminile.
   6. Nessun risultato clinicamente significativo nella chimica del siero, nell'ematologia, nella coagulazione o nell'analisi delle urine (a giudizio dello sperimentatore).

5. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in età fertile, ovvero sterilizzate chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima della visita di screening) o in postmenopausa (dove postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa e un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] compatibile con lo stato postmenopausale, secondo le linee guida di laboratorio locali), o, se in età fertile:

   1. Deve avere un test di gravidanza sul siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno -1, prima della somministrazione della dose.
   2. Deve accettare di non donare ovuli o tentare una gravidanza dal momento della firma del consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   3. Se non esclusivamente in una relazione omosessuale, deve accettare di rimanere in astinenza per tutta la durata dello studio, o deve accettare di usare una contraccezione adeguata (che è definita come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da un mese prima dello screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

6. I partecipanti uomini devono:

   1. Accettare di non donare lo sperma dal momento della firma del consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   2. Se hai rapporti sessuali con una partner che potrebbe rimanere incinta, accetta di utilizzare un contraccettivo adeguato (definito come l'uso di un preservativo più un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose dello studio farmaco.
   3. In caso di rapporti sessuali con una partner femminile che non è in età fertile o con un partner dello stesso sesso, accettare di utilizzare il preservativo dal momento della firma del consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
7. Disponibilità e capacità di rispettare tutte le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure di studio.

Criteri di esclusione (tutti)

I partecipanti saranno esclusi dallo studio se vi è prova di uno dei seguenti:

1. Uso di immunomodulatori (inclusi steroidi e glucocorticoidi da banco topici/orali/inalatori) negli ultimi 90 giorni prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio.
2. Uso del coenzima Q10 entro 5 giorni prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio.
3. Ha ricevuto un vaccino entro 2 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
4. Anamnesi di reazione di ipersensibilità, anafilassi o altre reazioni clinicamente significative o allergia nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio.
5. Storia di attacco ischemico transitorio o ictus o qualsiasi perdita di coscienza inspiegabile entro 12 mesi dallo screening
6. Infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) al momento del ricovero in clinica il giorno -1 (test SARS-CoV-2 da eseguire secondo la procedura standard del sito) o segnalazione del partecipante di "Long-COVID" in qualsiasi momento prima allo screening (dove per COVID a lungo termine si intende un’infezione da SARS-CoV-2 probabile o confermata; solitamente entro 3 mesi dall’esordio del COVID-19, con sintomi ed effetti che perdurano per almeno 2 mesi).

7. Storia di qualsiasi disturbo clinicamente significativo (che, secondo l'opinione dello sperimentatore [o del delegato], renderebbe difficile l'implementazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio, o che metterebbe a rischio il partecipante partecipando allo studio), compresi quelli cardiovascolari ( inclusi ma non limitati a angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca cronica), ematologici, polmonari, epatici, renali, gastrointestinali, del tessuto connettivo, endocrino/metabolici non controllati, oncologici (negli ultimi 5 anni), neurologici (compresi convulsioni, ictus, tumori cerebrali) e psichiatrici (inclusi ma non limitati a depressione maggiore, schizofrenia, disturbo bipolare, personalità o disturbo da abuso di sostanze) o qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio o influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione o l'azione del farmaco in studio.

   Nota: sono ammessi partecipanti con asma ben controllato (e che non ricevono steroidi per via inalatoria o orale), a discrezione del PI (o delegato). Sono ammessi partecipanti con depressione o ansia lieve e ben controllata, senza modifiche dei farmaci negli ultimi 3 mesi, a discrezione del PI (o delegato).

8. Anamnesi di intervento chirurgico o ricovero ospedaliero nelle 12 settimane precedenti lo screening o intervento chirurgico pianificato durante lo studio.
9. Mancanza di vene adatte per punture/incannulazioni multiple valutata dallo sperimentatore o dal delegato allo screening.
10. Presenza di tatuaggi o cicatrici che (secondo l'opinione dello sperimentatore [o del delegato]) potrebbero interferire con le valutazioni della reazione nel sito di iniezione.
11. Risultati di laboratorio allo screening che indicano una funzionalità renale inadeguata (clearance della creatinina stimata superiore all'ULN o inferiore all'LLN, come calcolato con la formula di Cockcroft e Gault).
12. I risultati dei test di funzionalità epatica sono aumentati di oltre 1,5 volte rispetto all'ULN per la gamma glutamil transferasi (GGT), la fosfatasi alcalina (ALP), l'aspartato aminotransferasi (AST) o l'alanina aminotransferasi (ALT). I volontari con ALP e/o ALT/AST superiori ai limiti specificati possono essere inclusi, a discrezione dello sperimentatore, se i livelli non sono accompagnati da segni clinici e sono determinati come varianti normali.
13. Test di funzionalità epatica al di fuori dell'intervallo normale per la bilirubina (più di 1,5 volte sopra l'ULN per la bilirubina totale).
14. Qualsiasi risultato di laboratorio o condizione medica clinicamente rilevante che potrebbe mettere il volontario a rischio per la partecipazione allo studio.
15. Qualsiasi infezione attiva che richieda farmaci sistemici antibiotici, antifungini o antivirali nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
16. Iscrizione simultanea a un altro studio clinico o partecipazione a un altro studio clinico entro 90 giorni prima dello screening.
17. Consumo regolare di >10 bevande alcoliche standard a settimana, dove 1 bevanda standard equivale a 10 g di alcol puro ed equivale a 285 mL di birra [4,9% Alc/Vol], 100 mL di vino [12% Alc/Vol], 30 mL di alcolico [ 40% Alc/Vol]).
18. Test alcolemico positivo allo screening o al momento del ricovero in clinica il giorno -1.
19. Test positivo per droghe d'abuso nelle urine allo screening o al momento del ricovero in clinica il giorno -1.
20. Il partecipante ha un test della cotinina positivo al momento del ricovero in clinica il giorno -1.
21. Il partecipante fuma più di 5 sigarette o equivalente a settimana e/o non è disposto ad astenersi dal fumare per 72 ore prima del check-in il giorno -1 e per tutto il periodo di confinamento presso il sito di studio.
22. Uso di cannabis o delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), anche per scopi medicinali, entro 90 giorni prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio e/o il partecipante non è disposto ad astenersi dall'uso durante lo studio
23. La partecipante sta allattando o è incinta o sta pianificando di allattare o iniziare una gravidanza durante lo studio.
24. Abuso di sostanze noto o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, a giudizio del PI (o delegato), possono interferire con l'inclusione dei partecipanti nello studio clinico o nella valutazione dei risultati dello studio clinico.
25. Test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), per gli anticorpi contro il virus dell'epatite C (HepC) o per gli anticorpi dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
26. Il partecipante ha donato sangue/prodotti sanguigni, ha riscontrato una perdita di sangue significativa (> 500 ml) entro 3 mesi prima della somministrazione della prima dose o ha ricevuto una trasfusione di sangue entro 1 anno prima della somministrazione della prima dose.
27. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio dello sperimentatore (o delegato) renderebbe il partecipante inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di collaborare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con i requisiti dello studio.

Criteri di inclusione aggiuntivi (partecipanti alla malattia di Parkinson)

I partecipanti alla malattia di Parkinson saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi della malattia di Parkinson definita da:

• Evidenza (conferma scritta da parte di un neurologo) della diagnosi di malattia di Parkinson tra 1 e 10 anni prima della somministrazione della prima dose.

Nota: i criteri per la diagnosi della malattia di Parkinson sono conformi ai criteri diagnostici clinici per la malattia di Parkinson della Movement Disorder Society:

• Insorgenza asimmetrica progressiva della bradicinesia

• Rigidità muscolare e/o tremore a riposo (tremore da 4 a 6 Hz nell'arto completamente a riposo)

  • Punteggio di Hoehn e Yahr di 1-3 (incluso)
  • Non diagnosticata alcuna altra malattia neurodegenerativa.
  • Se in terapia con levodopa/carbidopa: terapia con levodopa/carbidopa stabile per almeno 3 mesi prima dello screening con possibilità di sospensione dalla terapia per almeno 12 ore (ad es. durante la notte) prima della somministrazione del farmaco in studio e valutazioni durante lo studio. I partecipanti potranno riprendere la terapia immediatamente dopo la somministrazione del farmaco in studio e il completamento delle valutazioni durante lo studio.
  • Se non in terapia con levodopa/carbidopa: poter rimanere naïve al trattamento per tutta la durata dello studio, dallo screening fino alla visita finale EoS.

Ulteriori criteri di esclusione (partecipanti alla malattia di Parkinson)

I partecipanti alla malattia di Parkinson saranno esclusi dallo studio se vi è evidenza di uno dei seguenti:

1. Uso di antibiotici entro 30 giorni prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio.
2. Uso di prebiotici e integratori probiotici da banco (OTC). Nota: possono essere ammessi i partecipanti che ricevono un uso stabile entro 30 giorni prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio.
3. Storia di utilizzo di qualsiasi terapia biologica mirata ai peptidi beta-amiloide o alla proteina tau.
4. Storia di qualsiasi intervento chirurgico al cervello per la malattia di Parkinson, o storia di trattamento con ultrasuoni focalizzati in qualsiasi momento, o storia di eventuali procedure di neuromodulazione.
5. Cadute inspiegabili (≥ 3 cadute) entro 12 mesi prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio.
6. Storia di carcinoma prostatico in situ.
7. Storia di qualsiasi disturbo clinicamente significativo (che, secondo l'opinione dello sperimentatore [o del delegato], renderebbe difficile l'implementazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio, o che metterebbe a rischio il partecipante partecipando allo studio), compresi quelli cardiovascolari ( inclusi ma non limitati a angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca cronica), ematologici, polmonari, epatici, renali, gastrointestinali, del tessuto connettivo, endocrino/metabolici non controllati, oncologici (negli ultimi 5 anni), neurologici (compresi convulsioni, ictus, tumori cerebrali, escluso il morbo di Parkinson), e psichiatrici (inclusi, a titolo esemplificativo, depressione maggiore, schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo della personalità o abuso di sostanze) o qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio o influenzare l'assorbimento , distribuzione, metabolismo, escrezione o azione del farmaco in studio. I partecipanti con malattie concomitanti diagnosticate e che stanno ricevendo una terapia stabile (per > 1 anno prima dello screening) possono essere ammessi a discrezione del PI (e in consultazione con lo Sponsor).