Un ensayo de dos partes de dosis ascendente única y múltiple sobre la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de LBT-3627 en participantes sanos y en participantes con enfermedad de Parkinson.

Criterios de inclusión (todos)

Los participantes serán incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los criterios siguientes:

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y debe poder comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos.
2. Hombre o mujer sano, con edades comprendidas entre 30 y 89 años, inclusive en el momento del cribado.
3. Índice de masa corporal (IMC) de 18 a 32 kg/m2, inclusive.

4. El participante está médicamente sano (en opinión del investigador [o delegado]), según lo determinado por el historial médico previo al estudio y sin anomalías clínicamente significativas que incluyen:

   1. Exploración física sin hallazgos adicionales clínicamente relevantes.

   2. Presión arterial sistólica en el rango de 90 a 140 mmHg y presión arterial diastólica en el rango de 40 a 90 mmHg después de 5 minutos en decúbito supino/semisupino, y posteriormente después de 3 minutos de posición de pie.

      Nota: No se permiten participantes con hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática se define como una reducción de ≥ 20 mm Hg en la presión arterial sistólica y/o una reducción de ≥ 10 mm Hg en la presión arterial diastólica entre mediciones en decúbito supino/semisupino versus mediciones posteriores de pie.

   3. Frecuencia cardíaca en el rango de 50 a 100 latidos/minuto después de 5 minutos de descanso en posición supina/semisupina y posteriormente después de 3 minutos de posición de pie.

      Nota: No se permiten participantes con hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática se define como un aumento de ≥ 30 latidos/minuto en la frecuencia cardíaca entre mediciones en decúbito supino/semisupino versus mediciones posteriores en bipedestación.

   4. Temperatura corporal (timpánica), entre 35,5°C y 37,5°C.
   5. Electrocardiograma (ECG) sin anomalías clínicamente significativas, incluido el intervalo QT corregido para Fredericia (QTcF) <450 ms para los participantes masculinos y <470 ms para las participantes femeninas.
   6. No hay hallazgos clínicamente significativos en la química sérica, hematología, coagulación o análisis de orina (en opinión del Investigador).

5. Las mujeres participantes deben estar en edad fértil, es decir, esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la visita de selección) o posmenopáusicas (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa). y un nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] compatible con el estado posmenopáusico, según las pautas de laboratorio locales), o, si está en edad fértil:

   1. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día -1, antes de la administración de la dosis.
   2. Debe aceptar no donar óvulos ni intentar quedar embarazada desde el momento de firmar el consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   3. Si no está exclusivamente en una relación del mismo sexo, debe aceptar permanecer en abstinencia durante todo el estudio, o debe aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (que se define como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz de un mes antes de la selección hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

6. Los participantes masculinos deben:

   1. Acepte no donar esperma desde el momento de firmar el consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   2. Si tiene relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, acepte utilizar un método anticonceptivo adecuado (definido como el uso de un condón más un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de firmar el consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del estudio). droga.
   3. Si tiene relaciones sexuales con una pareja femenina que no está en edad fértil o con una pareja del mismo sexo, acepte usar un condón desde el momento de firmar el consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
7. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión (todos)

Los participantes serán excluidos del estudio si hay evidencia de cualquiera de los siguientes:

1. Uso de inmunomoduladores (incluidos esteroides y glucocorticoides de venta libre tópicos/orales/inhalados) en los últimos 90 días antes del inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Uso de coenzima Q10 dentro de los 5 días anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Recibió una vacuna dentro de los 2 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Historial de reacción de hipersensibilidad, anafilaxia u otras reacciones clínicamente significativas o alergia conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio.
5. Historial de ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular o cualquier pérdida inexplicable del conocimiento dentro de los 12 meses posteriores a la evaluación
6. Infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo al ingresar a la clínica el día -1 (la prueba de SARS-CoV-2 se realizará de acuerdo con el proceso estándar del sitio) o el informe del participante de 'Covid prolongado' en cualquier momento previo a la detección (donde la COVID prolongada se define por una infección probable o confirmada por SARS-CoV-2; generalmente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la COVID-19, con síntomas y efectos que duran al menos 2 meses).

7. Antecedentes de cualquier trastorno clínicamente significativo (que, en opinión del investigador [o delegado], dificultaría la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio, o que pondría al participante en riesgo al participar en el estudio), incluido el cardiovascular ( incluidos, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica), hematológicos, pulmonares, hepáticos, renales, gastrointestinales, del tejido conectivo, endocrinos/metabólicos no controlados, oncológicos (en los últimos 5 años), neurológicos (incluidos convulsiones, accidentes cerebrovasculares, tumores cerebrales) y psiquiátricos (incluidos, entre otros, depresión mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de personalidad o abuso de sustancias), o cualquier trastorno que pueda impedir la finalización exitosa del estudio o influir en la absorción, distribución, metabolismo, excreción. , o acción del fármaco del estudio.

   Nota: Se permiten participantes con asma bien controlada (y que no estén recibiendo esteroides inhalados u orales), según el criterio del IP (o delegado). Se permiten participantes con depresión o ansiedad leve y bien controlada, sin cambios en la medicación en los últimos 3 meses, según el criterio del IP (o delegado).

8. Historial de cirugía u hospitalización dentro de las 12 semanas anteriores a la selección, o cirugía planificada durante el estudio.
9. Falta de venas adecuadas para múltiples venopunciones/canulaciones según la evaluación del investigador o delegado en la selección.
10. Presencia de tatuajes o cicatrices que (en opinión del investigador [o delegado]) interferirían con las evaluaciones de la reacción en el lugar de la inyección.
11. Resultados de laboratorio en el cribado que indican una función renal inadecuada (aclaramiento de creatinina estimado por encima del LSN o por debajo del LIN, según lo calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault).
12. Los resultados de las pruebas de función hepática se elevaron más de 1,5 veces por encima del LSN para la gamma glutamil transferasa (GGT), la fosfatasa alcalina (ALP), la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT). Se pueden incluir voluntarios con ALP y/o ALT/AST por encima de los límites especificados, a discreción del investigador, si los niveles no van acompañados de signos clínicos y se determina que son variantes normales.
13. Pruebas de función hepática fuera del rango normal de bilirrubina (más de 1,5 veces por encima del LSN para bilirrubina total).
14. Cualquier hallazgo de laboratorio clínicamente relevante o condición médica que pueda poner al voluntario en riesgo de participar en el estudio.
15. Cualquier infección activa que requiera medicación antibiótica, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Inscripción simultánea en otro estudio clínico o participación en otro estudio clínico dentro de los 90 días anteriores a la selección.
17. Consumo regular de >10 bebidas alcohólicas estándar/semana donde 1 bebida estándar equivale a 10 g de alcohol puro y equivale a 285 ml de cerveza [4,9 % Alc/Vol], 100 ml de vino [12 % Alc/Vol], 30 ml de bebida espirituosa [ 40% Alc/Vol]).
18. Prueba de alcoholemia positiva en el momento de la selección o al ingresar a la clínica el día -1.
19. Prueba de abuso de drogas en orina positiva en el momento de la selección o al ingresar a la clínica el día -1.
20. El participante tiene una prueba de cotinina positiva al ingresar a la clínica el día -1.
21. El participante fuma más de 5 cigarrillos o su equivalente por semana y/o el participante no está dispuesto a abstenerse de fumar durante 72 horas antes del check-in el día -1 y durante todo el período de confinamiento en el sitio del estudio.
22. Uso de cannabis o delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), incluso con fines medicinales, dentro de los 90 días anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio, y/o el participante no está dispuesto a abstenerse de su uso durante el estudio.
23. La participante está amamantando o embarazada, o planea amamantar o quedar embarazada durante el estudio.
24. Abuso de sustancias conocido o condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del IP (o delegado), puedan interferir con la inclusión de los participantes en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
25. Pruebas positivas de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HepC) o anticuerpos de inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la selección.
26. El participante ha donado sangre/productos sanguíneos, ha experimentado una pérdida de sangre significativa (> 500 ml) en los 3 meses anteriores a la administración de la primera dosis o ha recibido una transfusión de sangre en el año anterior a la administración de la primera dosis.
27. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión del investigador (o delegado), haría que el participante no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de cualquier requisito del estudio.

Criterios de inclusión adicionales (participantes con enfermedad de Parkinson)

Los participantes con enfermedad de Parkinson se incluirán en el estudio solo si cumplen con todos los criterios siguientes:

1. Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson definido por:

• Evidencia (confirmación escrita por un neurólogo) del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson entre 1 y 10 años antes de la administración de la primera dosis.

Nota: Los criterios para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se ajustan a los Criterios de diagnóstico clínico para la enfermedad de Parkinson de la Movement Disorder Society:

• Inicio asimétrico progresivo de bradicinesia.

• Rigidez muscular y/o temblor en reposo (temblor de 4 a 6 Hz en la extremidad en reposo completo)

  • Puntuación de Hoehn y Yahr de 1-3 (inclusive)
  • No diagnosticado con ninguna otra enfermedad neurodegenerativa.
  • Si está en tratamiento con levodopa/carbidopa: Terapia estable con levodopa/carbidopa durante al menos 3 meses antes de la evaluación con capacidad para retirarse del tratamiento durante al menos 12 horas (p. ej., durante la noche) antes de la administración del fármaco del estudio y las evaluaciones durante el estudio. Los participantes podrán reanudar la terapia inmediatamente después de que se administre el fármaco del estudio y se completen las evaluaciones del estudio.
  • Si no está en tratamiento con levodopa/carbidopa: poder permanecer sin tratamiento previo durante todo el estudio, desde la selección hasta la visita final de EoS.

Criterios de exclusión adicionales (participantes con enfermedad de Parkinson)

Los participantes con enfermedad de Parkinson serán excluidos del estudio si hay evidencia de cualquiera de los siguientes:

1. Uso de antibióticos dentro de los 30 días anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Uso de prebióticos y suplementos probióticos de venta libre (OTC). Nota: Es posible que se permita a los participantes que reciban un uso estable dentro de los 30 días anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Historial de uso de cualquier terapia biológica dirigida a péptidos beta-amiloides o proteína tau.
4. Antecedentes de cualquier cirugía cerebral para la enfermedad de Parkinson, o antecedentes de tratamiento con ultrasonido enfocado en cualquier momento, o antecedentes de cualquier procedimiento de neuromodulación.
5. Caídas inexplicables (≥ 3 caídas) dentro de los 12 meses anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Historia de carcinoma de próstata in situ.
7. Antecedentes de cualquier trastorno clínicamente significativo (que, en opinión del investigador [o delegado], dificultaría la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio, o que pondría al participante en riesgo al participar en el estudio), incluido el cardiovascular ( incluidos, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica), hematológicos, pulmonares, hepáticos, renales, gastrointestinales, del tejido conectivo, endocrinos/metabólicos no controlados, oncológicos (en los últimos 5 años), neurológicos (incluidos convulsiones, accidentes cerebrovasculares, tumores cerebrales; pero sin incluir la enfermedad de Parkinson) y psiquiátricos (incluidos, entre otros, depresión mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de personalidad o abuso de sustancias), o cualquier trastorno que pueda impedir la finalización exitosa del estudio o influir en la absorción. , distribución, metabolismo, excreción o acción del fármaco del estudio. Es posible que se permitan participantes con enfermedades concomitantes diagnosticadas y que estén recibiendo terapia estable (durante más de 1 año antes de la evaluación) a discreción del IP (y en consulta con el Patrocinador).