IX001 TCR-T pitkälle edenneen haimasyövän ja KRAS-mutaatioiden aiheuttaman paksusuolensyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) vapaaehtoinen allekirjoittaminen;
2. 18–70-vuotiaat miehet tai naiset (mukaan lukien);
3. Patologisesti diagnosoitu pitkälle edennyt haimasyöpä tai paksusuolen syöpä, joka on epäonnistunut tai sietänyt vähintään kahta standardihoitolinjaa, mukaan lukien metastaattiset kasvaimet (jota on saanut tavanomaista solunsalpaajahoitoa), uusiutuvat kasvaimet (joille on aiemmin tehty leikkaus ja adjuvanttikemoterapia) tai paikallisesti pitkälle edenneet kasvaimet, joiden sairaus etenee neoadjuvanttihoidon jälkeen;
4. Ainakin yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST1.1[The Vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa] kriteerit);
5. Potilaat, joiden kasvainkudoksesta tai ääreisverestä on saatu positiivisia KRAS-G12V- tai G12D-mutaatioita ja vastaavien HLA-A*11-, C*01:02- tai C*08:02-alatyyppien ilmentymistä;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)≤2;
7. elinajanodote ≥3 kuukautta;
8. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 × 10E9/L;
9. Verihiutaleiden määrä ≥50 × 10E9/L, hemoglobiini > 90g/dl;
10. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 10E9/l;

11. Riittävä elinten toiminnallinen reservi:

    1. aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 × ULN (normaalin yläraja);
    2. aspartaattitransaminaasi < 2,5 × ULN;
    3. kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min;
    4. Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x UNL;
    5. Potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % eikä kliinisesti merkittävää sydänpussin effuusiota, joka on diagnosoitu kaikukardiografialla;
    6. Ei kliinisesti merkitseviä elektrokardiografisia poikkeavuuksia;
    7. Perushappisaturaatio on >92 % sisäilman luonnollisessa ympäristössä.
12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava negatiivisia veren HCG-raskaustestissä (immunofluoresenssimenetelmällä) seulonnan ja lähtötilanteen aikana, ja he suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään vuoden ajan infuusion jälkeen; ja mieshenkilöiden, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on suostuttava käyttämään tehokkaita esteehkäisymenetelmiä ja välttämään siittiöiden luovuttamista vähintään vuoden ajan infuusion jälkeen. Ehkäisyssä on oltava yksi erittäin tehokas ja yksi ylimääräinen tehokas (este)menetelmä, joka aloitetaan seulonnasta vähintään 1 vuoden kuluttua IX001-infuusion jälkeen tai kunnes kahdessa peräkkäisessä virtaussytometriassa ei ole TCR-T-soluja (kumpi tapahtuu myöhemmin).

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, jonka sairausvapaa eloonjääminen on yli 5 vuotta ja kohdunkaulan karsinooma in situ, virtsarakon syöpä tai rintasyöpä);
2. Aiemmat mielenterveyshäiriöt, jotka voivat vaikuttaa tämän pöytäkirjan noudattamiseen tai johtaa epäonnistumiseen ICF:n allekirjoittamisessa;
3. Huonosti hallittu verenpainetauti lääkkeellä (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg) tai asteen III-IV sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentin asennus, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydän sairaudet vuoden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista; QTc-väli > 450 ms miehillä tai QTc-väli > 470 ms naisilla seulonnan aikana (QTc-väli laskettu Friderician kaavalla);
4. Pysyvän katetrin tai tyhjennysputken (esim. perkutaanisen nefrostomiaputken, kestokatetrin, sappiputken tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalin katetrin) läsnäolo, lukuun ottamatta erityistä keskuslaskimokatetria;
5. Anamneesi tai mikä tahansa keskushermoston häiriö, kuten epileptinen kohtaus, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa keskushermostoon liittyvä autoimmuunisairaus;

6. Positiivinen tulos jossakin seuraavista virologisista testeistä:

   1. Ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aine (HIV-vasta-aine);
   2. Hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV-vasta-aine), jonka tulos on positiivinen hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-RNA);
   3. Positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg); tai positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBcAb) ja positiivinen hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (HBV DNA) kopioille;
   4. Treponema pallidum -vasta-aine (TP-vasta-aine); potilaat voidaan ottaa mukaan sen jälkeen, kun on tehty lisätutkimuksia aktiivisen kupan poissulkemiseksi tarvittaessa;
7. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot tai epäillyt sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot, joita ei voida hallita tai jotka edellyttävät suonensisäistä antoa;
8. Merkittävä taipumus verenvuotoon, kuten aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto, hyytymishäiriöt;
9. Potilaat, joilla on ollut vaikea allergia tai allerginen rakenne;
10. autoimmuunisairaudet (esim. Crohnin tauti, nivelreuma ja systeeminen lupus erythematosus), jotka vaativat systeemisiä immunosuppressiivisia/systeemisiä sairauksia moduloivia lääkkeitä viimeisen 2 vuoden aikana;
11. Interstitiaalinen keuhkosairaus (kuten keuhkokuume, keuhkofibroosi) tai kliinisesti merkittäviä hengityselinten sairauksia seulonnan aikana;
12. Elinsiirtojen historia;
13. Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tai granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) käyttö 2 viikon sisällä ennen leukafereesia;
14. Geeniterapian tai muiden soluterapioiden vastaanottaminen samalla tavoitteella viimeisen 6 kuukauden aikana;
15. Osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista tai tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivää, joka on vielä viiden lääkkeen puoliintumisajan sisällä viimeisen kliinisen tutkimuksen viimeisestä annoksesta (sen mukaan kumpi on pidempi);
16. Potilaat, joiden hoitomyöntyvyys on huono fysiologisten, perheiden, sosiaalisten, maantieteellisten ja muiden tekijöiden vuoksi ja jotka eivät noudata tutkimusprotokollaa ja seurantasuunnitelmaa;
17. Potilaat, joilla on vasta-aiheita syklofosfamidille, fludarabiinille, IL-2:lle tai muille tutkimushoitoon liittyville lääkkeille;
18. Liitännäissairaudet, jotka vaativat hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla (deksametasoni annoksella ≥5 mg/vrk tai muilla kortikosteroideilla vastaavalla annoksella) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 12 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tutkijan arvioiden mukaan;
19. Naiset, jotka imettävät eivätkä halua lopettaa imetystä;
20. Muut ehdot, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu ilmoittautumiseen.